间充质干细胞衍生的细胞外囊可预防实验性支气管肺发育不良并发肺动脉高压
间充质干细胞(MSC)衍生的细胞外囊泡(EVs)是减少支气管肺发育不良(BPD)并发肺动脉高压(PH)的一个潜在策略。本研究对GMP级间充质干细胞的理想来源、剂量、途径和长期效果提供了全面的见解。
支气管肺发育不良 (BPD) 是极端早产儿最常见的并发症之一，肺动脉高压 (PH) 是导致预后更差的主要并发症。新出现的证据表明，15-25% 的 BPD 婴儿会出现早期 PH，并且随着 BPD 严重程度的增加，这一比率会更高。患有 BPD 和 PH 的婴儿已经破坏了肺血管发育，7日龄时肺血管疾病的早期迹象与月经后36周时 BPD 和 PH 风险增加有关。多种产前和产后因素导致血管生成紊乱、肺泡简化和肺血管重塑，见于 BPD 和 PH。然而，由于这种多因素病因，预防 BPD 患者 PH 的治疗干预措施有限。
间充质干细胞 (MSCs) 是具有抗炎、促血管生成、抗凋亡和抗纤维化特性的多能祖细胞。在临床前 BPD 模型中，MSC 可减轻炎症、改善肺血管生成并恢复肺结构。重要的是，MSC 还可以减弱严重 BPD 模型中的 PH 并减少肺血管重塑。早期临床试验表明，对 BPD 高风险早产儿施用 MSC 是安全有效的。然而，随着用于预防 BPD 的 MSC 疗法转移到床边，我们的小组和其他人已经证明，在临床前 BPD 模型中，MSC 条件培养基与 MSC 本身具有相当或更高的功效。其他疾病模型中的有力证据还表明，MSCs 通过旁分泌介导的机制以细胞自主方式发挥其再生作用。
细胞外囊泡 (EVs) 是由包括 MSCs 在内的所有细胞释放的一组异质纳米颗粒。它们根据它们的直径进行了广泛的分类，尺寸范围在 30 到 1000 nm 之间。EV 包含大量蛋白质、脂质、mRNA 和 microRNA，它们在细胞间通讯中起关键作用。在实验性 BPD 模型中使用人骨髓 (BM-MSCs) 和沃顿氏凝胶 MSCs (WJ-MSCs) 衍生的 EV 的研究表明，它们在恢复肺泡结构和缓解 PH 方面是有效的。然而，将 MSC EV 从工作台过渡到床边的挑战之一是产生大量符合良好制造规范 (GMP) 的产品，以及 MSC EV 的剂量、路线和来源的优化。迄今为止，已发表的一项研究在 BPD 动物模型中测试了单剂量的临床级 WJ-MSC EV，但未评估对 PH 的影响。关于 MSC EV 在 BPD 模型中的理想来源和长期影响的数据也有限。本研究的目的是比较 GMP 级 IT BM-MSC 和 WJ-MSC EV 在严重 BPD 模型中保护肺结构和预防 PH 方面的功效，阐明 MSC EV 预防 BPD 和 PH 的最佳剂量和途径并确定在新生儿期施用的单剂量 MSC EVs 是否具有长期的心肺保护作用。
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