肺动脉高压 (PAH) 是一种以远端肺动脉闭塞导致血流阻力增加并最终导致心力衰竭为特征的疾病。目前的治疗主要通过扩张肺动脉来提高生活质量和生存率，但这些药物并未解决进行性肺血管病变的潜在机制。PAH 患者肺动脉中出现碎裂的弹性膜表明血管壁中弹性蛋白酶活性增强。增加的肺动脉平滑肌细胞 (SMC) 弹性蛋白酶活性被确定为人类细胞和肺动脉高压实验动物中的中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) NE 活性升高的多种后遗症与 PAH 的发病机制有关。然而，中性粒细胞及其胞外囊泡(EVs)在肺动脉高压发病机制中的作用尚不清楚。

研究目的:

将肺动脉高压中性粒细胞及其EVs的功能异常与蛋白质组和转录组分析所揭示的机制联系起来。

研究方法：

在肺动脉高压患者和对照组的中性粒细胞中评估弹性蛋白酶的产生、细胞外陷阱的释放、粘附和迁移。蛋白质组分析被用来解释功能紊乱，而转录组数据被用来寻找潜在机制。从肺动脉高压患者的血浆中分离出CD66b特异性中性粒细胞EVs，我们确定它们是否在小鼠中产生肺动脉高压。

测量和主要结果：

来自肺动脉高血压患者的中性粒细胞产生并释放出更多的中性粒细胞弹性酶，与细胞外陷阱的增强有关。他们表现出迁移的减少和粘附的增加，这归因于蛋白质组分析中发现的β1integrin和vinculin的升高，以前与抗病毒反应有关。转录组干扰素特征证实了这一点，我们将其与人类内源性逆转录病毒k包膜蛋白的增加联系起来。在中性粒细胞系(HL-60)中转染人内源性逆转录病毒k包膜会增加中性粒细胞弹性蛋白和干扰素基因，而患者血浆中升高的人内源性逆转录病毒k dUTP酶则会增加文库蛋白。来自患者血浆的中性粒细胞EVs含有增加的中性粒细胞弹性蛋白酶和人类内源性逆转录病毒k包膜，并诱发小鼠肺动脉高压，弹性蛋白酶抑制剂elafin可减轻这种情况。

研究结论：

人类内源性逆转录病毒元件和弹性蛋白酶的升高将中性粒细胞先天免疫反应与肺动脉高压联系起来。

参考文献：

Taylor S, Isobe S, Cao A, Contrepois K, Benayoun BA, Jiang L, Wang L, Melemenidis S, Ozen MO, Otsuki S, Shinohara T, Sweatt AJ, Kaplan J, Moonen JR, Marciano DP, Gu M, Miyagawa K, Hayes B, Sierra RG, Kupitz CJ, Del Rosario PA, Hsi A, Thompson AAR, Ariza ME, Demirci U, Zamanian RT, Haddad F, Nicolls MR, Snyder MP, Rabinovitch M. Endogenous Retroviral Elements Generate Pathologic Neutrophils in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2022 Jun 13. doi: 10.1164/rccm.202102-0446OC. Epub ahead of print. PMID: 35696338.