病情介绍

患者女性，29 岁，体重 49 kg。

主诉

反复咳嗽、喘息、腹痛1 年余。

现病史

患者1年余前开始出现反复发作性咳嗽，喘息，间有剧烈腹痛。2017年于外院查肺功能中重度阻塞性通气功能障碍、支气管舒张试验阳性，FeNO 53 ppb，诊断为“哮喘、过敏性鼻炎”，接受ICS+LABA+孟鲁斯特钠治疗，症状仍有反复。2018年于外院住院治疗，症状稍有缓解，出院后症状仍反复，此时基线IgE85 IU/ml，于2018年3月～9月期间予奥马珠单抗150 mg q4w治疗，连续6次，好转后停药，随后半年病情相对稳定，无急性发作。2019年3月再次出现阵发性腹痛，难忍，与进食无关，偶有喘息，并出现周身瘙痒、荨麻疹，后予以激素、平喘等治疗，具体药物不详，症状仍未得到明显控制。今患者因反复咳嗽、喘息、阵发性腹痛、周身瘙痒至我院门诊，拟继续奥马珠单抗治疗。

既往史

有过敏性鼻炎、荨麻疹病史;否认其他慢性病史;否认食物过敏史。

个人史 / 家族史

无特殊个人史和家族史。

体格检查

意识清楚，一般状态可，口唇无紫绀，浅表淋巴结未触及。咽充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音增粗、未闻及湿性音，心律齐，无杂音。腹部无胃肠型及蠕动波，无腹壁静脉曲张，腹软，无肝大、脾大，无压痛及反跳痛，无移动性浊音、血管杂音。肾区无叩击痛，脊柱四肢无异常。

辅助检查

1. 常规实验室检查：血常规：白细胞总数(WBC)7.8×109/L，嗜酸性粒细胞百分比(EOS%)7.2%(↑)。

2. 血清总 IgE：358 IU/ml(↑)。

3. 皮肤点刺试验 / 血清特异性 IgE：患者因既往过敏原明确，拒行过敏原检查。

4. 气道慢性炎症指标：呼出气一氧化氮(FeNO)53 ppb(↑)。

5. 肺功能：FEV1/pred 80.67%，FVC/pred 90.33%，FEV1/FVC 77.61%，PEF/pred 89.29%，MEF25/pred 47.41%(↓)， MEF50/pred 51.51%(↓)，MEF75/pred 70.45%，MEF75/25/pred 49.75%(↓)。提示肺小气道功能损害。

哮喘控制测试(ACT 评分)：17 分。

诊断

1. 中度过敏性哮喘;

2. 过敏性鼻炎;

3. 荨麻疹。

患者既往有过敏性鼻炎、荨麻疹病史，予以对症治疗后可缓解，但仍有反复发作，此次因“反复咳嗽、喘息、腹痛1年余”来诊，查体双肺呼吸音增粗，未闻及明显喘鸣音，皮肤点刺试验/血清特异性IgE未查(患者因既往过敏原明确，拒行过敏原检查，且自诉既往没有食物过敏)，总IgE、EOS、FeNO明显升高，肺功能提示小气道功能损害，确定诊断为“中度过敏性哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹”。患者大气道通气功能大致正常，可能与外院ICS+LABA及奥马珠单抗治疗有关，考虑既往奥马珠单抗治疗有效，结合患者病史、体征和辅助检查，考虑继续使用奥马珠单抗治疗，予以患者如下治疗方案：

1.患者体重49 kg，此次就诊时血清总IgE 358 IU/ml，依据《奥马珠单抗中国剂量表》，应予以“奥马珠单抗450 mg，皮下注射，q4w”治疗，但考虑到患者既往1年内使用奥马珠单抗治疗剂量为150 mg且治疗有效，一年内一般不需要调整治疗剂量，因此继续予以“奥马珠单抗150 mg，皮下注射，q4w”治疗。注射4次后因病情稳定、炎症指标接近正常，开始尝试减量，予以“奥马珠单抗150 mg，皮下注射，q8w”治疗。在第2次延长治疗间期后再次出现喘息症状加重，荨麻疹再次出现，但此次未出现腹痛等发作症状，严重程度未返回基线期水平，继续予以 “奥马珠单抗150 mg，皮下注射，q4w”规律治疗，症状得到控制。

2.布地奈德福莫特罗粉吸入剂320/9 μg，1吸，bid;奥马珠单抗治疗3针后患者自行减量至320/9 μg，1吸，qd;5针后自行停用;第7针时嘱患者遵医嘱用药，继续予以“布地奈德福莫特罗粉吸入剂320/9 μg，1吸，bid”治疗。

3.孟鲁司特钠10 mg，口服，qn;奥马珠单抗治疗2针后停用;2019年12月6日，患者鼻炎加重导致呼吸困难，继续予以孟鲁司特钠10 mg，口服，qn;2020年4月25日停用。

4.氯雷他定10 mg，口服，qn;奥马珠单抗治疗2针后停用;2019年12月6日，患者鼻炎加重导致呼吸困难，继续予以氯雷他定10 mg，口服，qn;2020年1月6日停用。

表 1：抗IgE靶向生物制剂治疗疗效评价

注：奥马珠单抗治疗过程中未出现不良反应。

治疗效果

2021-至今继续维持治疗，共接受奥马珠单抗8 次，总的病情稳定，2022年3月出现轻微腹痛一次，再次奥马珠单抗治疗后缓解。

2021.3月复查

FEV1=2.29L， 81% FENO=28ppb

2021年9月复查， FEV1=2.36L,83.6%， FENO=30ppb

重要提示

1. 该患者为中度过敏性哮喘，同时合并荨麻疹、过敏性鼻炎，哮喘发作时却以腹痛为主要表现。

2. 患者予以“奥马珠单抗 + 布地奈德福莫特罗 + 孟鲁司特 + 氯雷他定”治疗，病情控制平稳，但在奥马珠单抗的治疗时长和用药间期上尚有待进一步探讨。

3. 患者在治疗期间不应随意减少其他哮喘维持治疗药物剂量，患者用药依从性需要保证。

讨论

本例患者哮喘发作主要表现为难以忍受的腹痛，既往均需要进行激素治疗后腹痛症状才能逐渐控制。患者接受奥马珠单抗治疗后半年(2018年3月至2018年9月)，无类似发作，停用奥马珠单抗5月后，予以中剂量ICS+LABA维持治疗(相当于高剂ICS，依据《2020全球哮喘防治创议(GINA)指南》为4级治疗)，2019年3月腹痛再次出现。考虑到患者既往已应用奥马珠单抗治疗，最后一次使用剂量为150 mg，经综合考量后予以原先治疗剂量“奥马珠单抗150 mg q4w”治疗，近3年以来未再发生剧烈腹痛或哮喘发作，症状总的控制良好，生活质量明显改善。

本病例第1次奥马珠单抗维持治疗半年后，由于个人原因停用，显然治疗时间不足，导致之后病情再度反复。时隔5个月后，第2次接受奥马珠单抗治疗4次，因病情稳定、炎症指标接近正常，开始尝试减量，2个月接受一次治疗，患者在第2次延长治疗间期后再次出现喘息症状加重，荨麻疹再次出现，但此次未出现腹痛等症状，提示延长间期带来哮喘失控的几率增加，但严重程度未返回基线期水平。患者继续恢复奥马珠单抗治疗，症状得到控制。

奥马珠单抗长期治疗策略一直是临床医生关注的重要问题。关于奥马珠单抗的使用时长，从治疗原理及国外使用经验方面而言，更倾向于长期维持治疗——有研究显示，奥马珠单抗治疗12个月后，能够显著降低气道高反应性、延缓气道重塑[1]，哮喘控制的改善程度和急性发作率的降低也更显著[2，3]，同时ICS/OCS的用量也有更明显的下降[4]，2022GINA指南及中国专家共识均推荐奥马珠单抗治疗有效者建议至少维持治疗1年，如患者在中等剂量的ICS治疗下能得到很好的控制，且未再次接触到变应原，才可以考虑尝试停用[5，6]。其次，关于奥马珠单抗的治疗间期是否可以延长这一争论，目前尚缺乏相关证据，国外仅有少数病例报道——有研究显示，患者经长期治疗并达到哮喘稳定状态至少4个月后，可以考虑给药间隔延长1～4周[7]，中位随访16个月时，有73%的患者在延长给药间隔后仍能维持哮喘控制。本例患者在随后的2年随访观察中，患者继续接受奥马珠单抗治疗，延长间期q8W,未再出现哮喘大发作，提示病情稳定时间越长，奥马珠单抗降级成功率增加。

值得注意的是，在奥马珠单抗维持治疗到达平台期后，虽然此时患者自觉症状控制良好，但肺功能反而开始逐渐下降，痰嗜酸性粒细胞亦出现明显增高，经详细询问患者用药情况后，发现患者并未遵医嘱用药，吸入药物依从性低于50%，后经恢复原有治疗方案后肺功能等指标再度得到控制，提示奥马珠单抗治疗期间不要随意降低其他维持治疗药物，需要在医生评估和指导下审慎降级，以减少再次发作的风险。

专家析评

该患者经过辅助检查和治疗反应，目前能够诊断“过敏性哮喘、过敏性鼻炎和荨麻疹”。该患者在喘憋加重时会伴有间断腹痛，也伴有荨麻疹症状的间断加重。经过抗哮喘治疗，联合抗IgE治疗后，咳喘和腹痛以及荨麻疹症状均可以缓解，也提示患者的一系列症状均由变态反应性疾病引起。在不规范治疗中(过早减停基本药物)会导致咳喘和荨麻疹症状的再次出现以及肺功能的减低，也进一步证实该患者的咳喘、肺功能下降、腹痛、皮疹等症状均因变态反应疾病引起。

荨麻疹不仅会累及皮肤引起的风团，也会累及消化系统，引起恶心、呕吐，或腹胀、阵发性腹痛、腹泻等症状。有的患者腹痛特别明显，可伴有血常规中嗜酸细胞增多。腹型荨麻疹是一种特殊类型的变态反应疾病，主要原因是进食了某些致敏物后，刺激机体产生血管活性物质，致使血管壁通透性增加，胃肠粘膜水肿，平滑肌蠕动增强，从而引起胃肠道痉挛性收缩。腹型荨麻疹的胃肠道症状和皮肤损害不一定同时出现，往往是胃肠道损害先于皮肤症状的出现，而且腹型荨麻疹对胃肠道粘膜的损害时间比较长。腹型荨麻疹的症状多以腹痛为主，通常是阵发性腹部绞痛，持续15~30分钟，少数可以持续1~2小时。腹型荨麻疹的治疗是给予抗过敏药物，必要时可给予口服激素治疗。

该患者治疗过程中不能规范哮喘的基本治疗(比如，布地奈德福莫特罗任意减量)，导致反复咳喘症状加重伴肺功能下降。

对于IgE介导的疾病可以联合抗IgE单抗的治疗，起始剂量在足剂量基础上，足疗程才能保证临床疗效。另外，对于临床有应答的患者也需给予合适的巩固治疗疗程。目前国外的专家建议，对抗IgE单抗治疗有应答的患者完成3年~5年的中长疗程，患者临床获益更大。关于抗IgE单抗的降级治疗，国外专家建议在完成12个月~18个月的规范治疗后，可以逐渐延长给药间隔或减少单次给药剂量，但需要监测患者症状、肺功能和FENO等，判断降级治疗方案是否合适。

该患者在联合抗IgE单抗治疗后，临床效果较好，但是未完成足疗程，导致症状出现反复。当给予规范的信必可320/9μg/1吸BID+孟鲁司特10mg/qn+奥马珠150mg/4周一次的规范治疗后，患者的咳喘和荨麻疹症状均得到控制，肺功能和FENO改善，腹痛消失。也证明了规范治疗和管理的重要性。

参考文献

[1] Riccio AM, et al. Omalizumab modulates bronchial reticular basement membrane thickness and eosinophil infiltration in severe persistent allergic asthma patients. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012; 25(2): 475-484.

[2] Tzortzaki EG, et al. Long-term omalizumab treatment in severe allergic asthma: the South-Eastern Mediterranean "real-life" experience. Pulm Pharmacol Ther. 2012; 25(1): 77-82.

[3] Braunstahl GJ, et al. The eXpeRience registry: the 'real-world' effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir Med. 2013; 107(8): 1141-51.

[4] Vennera Mdel C, et al. Omalizumab therapy in severe asthma: experience from the Spanish registry--some new approaches. Journal of Asthma, 2012; 49(4): 416 422.

[5] 2022 Global INitiative for Asthma(GINA)

[6]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识(2021版) [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(4) : 341-354

[7] Georg B lke, et al. Comparison of extended intervals and dose reduction of omalizumab for asthma control. Allergo J Int. 2019; 28: 1-4.

MCC号Xo922041019有效期2023-04-12，资料过期，视同作废。