01肺部微生物群落和大脑自身免疫

        中枢神经系统的自身免疫过程不仅依赖于神经组织本身的局部条件，还受到外周器官系统的控制。在后者肺似乎起着重要作用，如：肺部感染和吸烟是多发性硬化症的危险因素;此外，可触发中枢神经系统内自身免疫反应的激活T细胞会迁移到肺组织，并在那里发展成具有迁移能力的致病效应细胞，甚至作为长期记忆细胞存活下来。

        而肺的特点是具有特殊的环境和微生物群，其中肺微生物群有助于调节病理过程中的局部免疫反应，如哮喘、特发性肺纤维化或肿瘤。那么大脑的自身免疫过程是否也会受到肺部微生物群落的影响呢?

        02最新研究发现

        1. 新霉素能抑制肺EAE症状

        研究建立肺实验性自身免疫性脑脊髓炎(lung EAE)大鼠模型，用新霉素对肺内微生物群进行特异性操作(每日气管内输注1mg新霉素)之后发现：经治大鼠肺的EAE几乎完全阻断，而未服用新霉素的大鼠则出现了“典型的”EAE。

        同时进行一些剔除：(1)考虑到肠道微生物群可以极大地影响免疫反应，包括中枢神经系统的自身免疫过程。研究者通过对新霉素气管内处理后的肠道菌群分析显示，共生肠道菌株的多样性或丰度没有任何显著变化，进而排除了肺EAE症状的阻断是由于抗生素药物从呼吸道溢出到胃肠道，改变了肠道微生物群的可能。(2)新霉素的疾病改善作用，理论上可能是由于其对效应T细胞的直接抑制作用，而不是由于其抗生素的潜力。然而，即使将T细胞暴露在比我们体内应用的10倍以上浓度的新霉素中，也不会影响它们的增殖或致脑炎潜能。(3)肺微生物群的存在对新霉素的作用至关重要，在缺乏微生物环境的地方应用新霉素，不影响EAE的发展。

        2. T细胞功能与微生物群失调

        局部新霉素治疗对气管内免疫后肺内T细胞的扩增没有影响，随后进入血液的T细胞也没有任何变化，然而，中枢神经系统组织中TMBP细胞显著减少。

        3. 肺微生物群影响小胶质细胞

        在新霉素诱导肺微生物群失调后，主要是小胶质细胞受到影响，介导大脑自身免疫反应的改变。小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞群体。在气管内使用新霉素治疗后，脊髓和大脑皮层灰质组织中的小胶质细胞形态发生了显著变化：小胶质细胞分支的长度和数量显著减少，对炎性信号的反应减弱，导致促炎反应、免疫细胞招募和临床体征下降。

        4. 脂多糖作为肺微生物中枢神经系统的调节剂

        细菌细胞壁成分脂多糖(LPS)可穿透血脑屏障，引起小胶质细胞的功能性改变。通过气管内应用新霉素，肺部微生物群中富含LPS的菌群明显增加。而将LPS直接应用于中枢神经系统后发现鞘内注射LPS可引起明显的疾病抑制效应，甚至超过气管内注射LPS后观察到的效果。

        5. 总结

        肺微生物群的失调显著影响了大鼠发展为中枢神经系统自身免疫性疾病的易感性。肺部微生物群和大脑免疫反应之间存在紧密联系，即肺-脑轴，其中肺微生物群调节中枢神经组织的免疫反应性，从而影响其对自身免疫性疾病发展的易感性。

        03讨 论

        1. 肺是与外界环境接触最多的器官，经常暴露在微生物和污染物中，这些病原体也会危害中枢神经系统。肺微生物群直接位于与外界环境的交界面，其本质是针对这些外部威胁做出反应的，因此可以作为敏感的中枢神经系统的一种远程预警系统。

        2. 肠道微生物群作为中枢神经系统免疫功能的调节器一直是人们关注的焦点，但通过肠道影响中枢神经系统自身免疫需要对肠道微生物群进行强烈的干扰，范围从次生免疫器官的萎缩到大规模的局部问题(如，巨结肠的发展)。相比之下，在肺中，最小的操作，只是细菌多样性的适度变化就足以产生相应的小胶质细胞反应。

        3. 肺部感染、吸烟、治疗手段和环境因素都可以作用于肺部微生物群，因此可能影响大脑的免疫反应性。这种紧密的联系可能被用于治疗，例如，通过益生菌或某些抗生素的局部应用。靶向控制中枢神经系统的免疫反应不仅可以为自身免疫疾病提供治疗选择，还可以为涉及大脑固有免疫反应的一系列中枢神经系统疾病提供治疗选择，例如感染性或退行性疾病。