根据肺动脉高压(PAH)病理生理学、病因学和对治疗的反应，肺动脉高压进一步分为亚组。

特发性 PAH(1.1 组)

以前称为原发性 PH，特发性 PAH 符合 PAH 的血流动力学标准，但与其他疾病过程无关，例如胶原血管疾病或肝病。REVEAL 登记处和法国登记处报告称，2525 名 PAH 患者中的 46% 和 674 名 PAH 患者中的 39% 分别患有特发性 PAH。

遗传性 PAH(1.2 组)

遗传性 PAH(或家族性 PAH)影响大约 6% 至 10% 的 PAH 患者。骨形态发生蛋白受体 2 基因 ( BMPR2 ) 的变异体占可遗传 PAH 的近 75%，并且与常染色体显性/不完全外显率遗传模式相关。进行基因分型时，大约 25% 的最初诊断为特发性 PAH 的患者存在BMPR2变异，这强调了对患有遗传性或特发性 PAH 的患者进行遗传咨询的必要性。目前，在遗传性 PAH 患者中发现了大约 15 种其他变异，包括存在于遗传性出血性毛细血管扩张症中的变异。与非遗传性特发性 PAH 相比，由BMPR2变异引起的遗传性 PAH 通常表现较早(年龄 37 岁 vs 年龄 46 岁)，在诊断时具有更严重的血流动力学特征，并且对治疗的反应率较低。

药物和毒素诱导的 PAH(1.3 组)

肺动脉高压与特定的药物和毒素暴露有关，例如甲基苯丙胺、达沙替尼或芬氟拉明。一项针对 2003 年至 2015 年住院患者的研究报告称，甲基苯丙胺使用者与非甲基苯丙胺使用者相比，根据国际疾病分类编码，可能与 PAH 相关的住院率高出两倍多(每 100 万 [甲基] 苯丙胺使用者中有 984.6 例在非 [甲基] 苯丙胺使用者中每 100 万人中有 373.2 例;相对风险 [RR]，2.64;95% CI，2.18-3.2;P  < .001)。在 90 名甲基苯丙胺相关 PAH 患者和 97 名特发性 PAH 患者中，与特发性 PAH 患者相比，甲基苯丙胺相关 PAH 患者的临床疾病更严重且 PAH 进展迅速(5 年和 10 年无事件生存率分别为 47.2% 和 25% 对 64.5% 和 45.7%)。

达沙替尼是一种靶向癌症治疗酪氨酸激酶抑制剂，与 PAH 的发展有关。在法国一项纳入 2900 名接受达沙替尼治疗的患者的登记中，9 名患者出现 PH(诊断前的平均治疗时间为 31 个月;范围为 8-48 个月)，另外 4 例达沙替尼相关的 PH 病例报告给法国监管机构;因此，达沙替尼使用史患者的 PH 最低估计值为 0.45%，而与使用达沙替尼无关的人群中每 100 万人中有 10 至 15 例病例。达沙替尼相关的 PAH 通常会随着药物的停药而消退。在药物警戒数据库中，36 名达沙替尼相关 PAH 患者中有 34 名在停药后症状有所改善或消退。

相关 PAH(1.4 组)

结缔组织病相关 PAH(1.4.1 组)

结缔组织病相关的 PAH 影响 15% 至 25% 的 PAH 患者，最常见的是硬皮病患者，尽管它也发生在系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、类风湿性关节炎和干燥综合征中。PAH 在硬皮病患者中的患病率为 8% 至 14%。与其他形式的结缔组织病相关 PAH 相比，硬皮病相关 PAH 患者的预后更差，与特发性 PAH 患者相比，心包积液、6 分钟步行距离更短和 DLCO 更差。患有 PAH 的硬皮病患者的死亡率高于没有 PAH 的患者(3 年生存率，94% vs 56%;n = 546)。肺动脉高压世界研讨会建议对硬皮病患者进行年度超声心动图筛查，以促进 PAH 的早期诊断和治疗。然而，没有临床试验表明年度超声心动图筛查可以改善结果。一项针对 466 名 PAH 高危硬皮病患者的横断面国际研究发现，466 名患者中有 87 名(19%)经右心导管检查证实有 PAH。

HIV 相关 PAH(1.4.2 组)

肺动脉高压是 HIV 感染的潜在并发症。在 7658 名 HIV 感染患者中，PAH 的患病率为 0.46%(95% CI，0.32%-0.64%)，而在非 HIV 阳性人群中，每 100 万人中有 10 至 15 个病例。肺动脉高压世界研讨会建议对所有患有不明原因呼吸困难的 HIV 感染患者或具有女性性行为、静脉注射药物或可卡因使用或丙型肝炎感染等其他危险因素的无症状 HIV 感染患者进行超声心动图评估。然而，这种方法并没有被证明可以改善 HIV 患者的预后。

门静脉高压相关的 PAH(1.4.3 组)

门静脉高压症，定义为与门静脉高压症相关的 PAH，可发生于肝硬化门静脉高压症、无肝硬化的门静脉周围纤维化、门静脉血栓形成、肝静脉硬化和先天性门静脉循环异常的患者。当存在肝硬化时，门脉肺动脉高压的生存率更差。在一项对 1235 名接受肝移植评估的患者的前瞻性研究中，5% 的患者被诊断出 PAH。门静脉高压症和 PAH 之间的病理生理联系尚不清楚。据推测，功能失调的肝脏和门体分流使肺血管床暴露于可能通过遗传易感个体的异常雌激素信号传导对其产生不利影响的因素。实践指南建议对所有门静脉高压症患者进行超声心动图评估以评估 PH，尽管尚未证明这种方法可以改善临床结果。美国移植学会建议使用超声心动图筛查门脉肺动脉高压，作为肝移植前综合评估的一部分。肺动脉高压可能会在肝移植后得到改善或解决。在一项对接受肝移植的门静脉高压患者(n = 27)进行的 10 年随访研究中，45% 的 PH 得到缓解，而 55% 的患者需要持续的肺血管扩张剂治疗。

先天性心脏病相关 PAH(1.4.4 组)

先天性心脏病相关 PAH 由多种病理生理学组成，包括 4 个亚组：Eisenmenger 综合征、与体肺分流相关的 PAH、伴有小/偶发心脏缺陷(如小房间隔缺损或室间隔缺损)的 PAH和心脏缺损闭合后的 PAH。在 192 名先天性心脏病相关 PAH 患者中，艾森曼格综合征患者的 20 年生存率为 87%，体肺分流患者的 20 年生存率为 86%，心房和心房等异常纠正的患者为 36%。室间隔缺损。艾森曼格综合征患者的 10 年生存率优于特发性肺动脉高压患者(89% 对 46%)，这可能是因为艾森曼格综合征患者的右心室功能更好。

血吸虫病相关 PAH(1.4.5 组)

血吸虫病相关的 PAH 是血吸虫病流行国家 PAH 的主要原因，因此可能是全球 PAH 的最大负担。在患有严重血吸虫性肝病的患者中，大约 5% 至 8% 会发展为血吸虫病相关的 PAH。对于来自流行地区且粪便中有血吸虫寄生虫卵、有血吸虫病治疗史或肝脾血吸虫病超声证据(如门静脉高压伴门脉纤维化)的PAH 患者，应考虑或怀疑血吸虫病相关 PAH有或没有脾肿大。

钙通道阻滞剂长期反应者中的 PAH(1.5 组)

钙通道阻滞剂的长期反应者于 2018 年首次得到认可，其定义为肺血管系统因吸入一氧化氮激发而表现出急性血管舒张和纽约心脏协会功能分级(至 I 或 II 级)改善的 PAH 患者单独使用钙通道阻滞剂治疗 1年时血流动力学没有改变或改善。在右心导管插入术期间进行急性血管扩张剂测试，通常在吸入一氧化氮之前和之后测量血流动力学。也可以使用吸入或静脉注射依前列醇、腺苷或吸入伊洛前列素进行测试。阳性测试结果定义为平均肺动脉压降低 10 mm Hg 或更大至小于 40 mm Hg，而心输出量没有降低。在一项针对 557 名 PAH 患者的研究中，12.5% 的患者在服用钙通道阻滞剂时出现急性血管扩张反应，6.8% 的患者出现持续反应并长期改善。具有长期钙通道阻滞剂反应性的患者在人肺成纤维细胞中具有独特的分子特征，这些细胞富含血管平滑肌相关基因，可将其与非钙通道阻滞剂反应性特发性 PAH 区分开来。对钙通道阻滞剂有长期反应的 PAH 患者的生存率更高。

PAH 具有明显的静脉/毛细血管受累特征(1.6 组)

肺静脉闭塞性疾病和肺毛细血管血管瘤占最初诊断为特发性 PAH 的患者的 5% 至 10%(估计发病率为 0.1 至 0.2 例/100 万;患病率为 1 例/100 万)。肺静脉闭塞性疾病或肺毛细血管瘤病患者表现为 DLCO 严重减少、严重低氧血症和典型的影像学表现，包括弥漫性间隔增厚、小叶中心磨玻璃影和纵隔淋巴结肿大。肺小静脉闭塞性疾病和肺毛细血管瘤病之间的区别一直受到质疑，因为两者都具有泛肺血管病的特征，伴有明显的间隔静脉/小静脉受累和毛细血管充血/增殖并伴有不同程度的小动脉受累。与特发性 PAH 不同，这两种疾病都明显累及肺小动脉远端的小血管，由于有诱发肺水肿的风险，因此使用肺血管扩张剂进行治疗很危险。已报道与EIF2AK4和BMPR2变体相关的可遗传形式的肺小静脉闭塞性疾病和肺毛细血管瘤病。

新生儿综合症的持续性PH(1.7组)

新生儿综合征的持续性 PH 发生在出生时胎儿循环未能从宫内循环过渡到宫外循环，导致肺血管阻力持续升高、肺血流量低、动脉导管未闭和卵圆孔未闭从右向左分流和严重的低氧血症。新生儿综合征持续性 PH 的发生率为 0.18%(每 1 781 156 名活产婴儿中有 3277 例)，所有患有持续性 PH 新生儿综合征的新生儿在 1 年随访中的死亡率为 7.6%。

参考文献：

Ruopp NF, Cockrill BA. Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: A Review. JAMA. 2022 Apr 12;327(14):1379-1391. doi: 10.1001/jama.2022.4402. PMID: 35412560.