自2019年底COVID-19疫情暴发，COVID-19目前仍在世界范围内流行并不断产生新的变异株，例如Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等变异株。Omicron变异株在2021年11月在博茨瓦纳和南非被鉴定，并当月被WHO指定为需要全球关注的变异株(VOC)，目前已肆虐全球。Omicron变异株在S蛋白中有37个氨基酸替换，其中15个位于受体结合域，这可能对病毒的传播性、疾病严重性以及过去感染新冠、接种疫苗或者中和抗体治疗后出现免疫逃逸。目前尚无Omicron变异株与其他变异株在生理学机制方面比较研究的报道。

        最新研究导读

        主要结果

        鉴于既往采用体外外植体培养人类支气管和肺实质用于研究禽流感病毒、MERS及SARS-CoV-2的经验，在此基础上还同时研究了SARS-CoV-2野生型及变异株。

        一、Omicron在支气管中的高复制

        1. 比较野生型毒株(WT)、D614突变株、Alpha、Beta变异株在体外人支气管和肺组织的复制动力学，仅发现在支气管感染Beta变异株72h后(72 hpi)相对较快(图1)。

        2. 比较支气管感染WT、Delta、Omicron发现，Omicron在24和48 hpi复制速度显著高于WT和Delta，差异超过70倍;在72 hpi，Delta和Omicron复制速度均显著高于WT，但Delta和Omicron之间的差异无统计学意义(图2 b)。而在人肺的离体培养，Omicron在24、48和72 hpi的复制速度均比WT低(图2 d)。

        3. 在感染Omicron的支气管上皮中，观察到比其他所有变异株和WT更多的病毒抗原阳性细胞;而感染Omicron的肺组织中，病毒抗原的染色强度较低(图3)。

        二、ACE2和TMPRSS2在呼吸道中的表达

        血管紧张素转换酶2(ACE2)和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)有助于SARS-CoV-2进入细胞。ACE2在细胞表面表达有短型和长型两种形式，其中短型ACE2缺乏与SARS-CoV-2结合的结构域。TMPRSS2可以切割棘突S2结构域使病毒通过膜融合的方式进入细胞。研究发现人类支气管中的长型和短型ACE2以及TMPRSS2的表达均明显高于肺。

        三、Omicron可能更依赖于内吞途径进入细胞

        研究发现，与Delta相比，Omicron感染对组织蛋白酶抑制剂更敏感，而对TMPRSS2活性的依赖性较小。

        我的观点

        1. 相比于野生型毒株和Delta变异株，Omicron变异株在支气管中的复制能力显著升高，感染24h后，病毒的复制比Delta变异株快了70多倍，这可能意味着更短的潜伏期，也增加了空气传播的可能性。

        2. SARS-CoV-2的致病机制主要是细胞因子风暴和免疫损伤，Omicron在人肺中的低复制能力和Omicron变异株较低的致病性之间的关系仍有待研究。

        3. 对Omicron进入细胞途径的研究有助于研发新药物，鉴于Omicron对TMPRSS2的依赖性较小，治疗性TMPRSS2抑制剂的临床益处可能有限。

        4. 越来越多的证据表明既往感染新冠病毒、接种新冠疫苗产生的抗体以及中和抗体对Omicron变异株的中和活性明显下降，这可能归因于Omicron 变异株S蛋白的广泛突变。Omicron的高传播性对全球公共卫生系统构成巨大威胁，针对Omicron变异株的疫苗及相关治疗药物仍有待研究。

        参考文献

        1. Hui, K.P.Y., Ho, J.C.W., Cheung, Mc. et al. SARS-CoV-2 Omicron variant replication in human bronchus and lung ex vivo. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04479-6

        2. Sheward DJ, Kim C, Ehling RA, et al. Neutralisation sensitivity of the SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) variant: a cross-sectional study [published online ahead of print, 2022 Mar 17]. Lancet Infect Dis. 2022;S1473-3099(22)00129-3. doi:10.1016/S1473-3099(22)00129-3