主要修订内容

        自2015年世界卫生组织(WHO)分类以来，2021年WHO关于胸膜和心包肿瘤分类的重大变化包括：1)胸膜肿瘤和心包肿瘤合并在同一章节，而2015年WHO分类中将心包肿瘤归类为心脏肿瘤; 2)高分化乳头状间皮瘤(WDPM)已更名为高分化乳头状间皮肿瘤(WDPMT)，因为越来越多的证据表明这些肿瘤表现出相对懒惰的行为;3)局限性和弥漫性间皮瘤不再包括术语“恶性”前缀;4)原位间皮瘤(MIS)已被添加到2021年分类中，因为这些病变现在可以通过免疫组化BAP1和/或MTAP的缺失和/或FISH的CDKN2A纯合缺失来识别; 5)三种主要的组织学亚型(即上皮样、双相型和肉瘤样)保持不变，但根据其预后意义，结构模式、细胞学和间质特征被更正式纳入2021年分类; 6)介绍了上皮样弥漫性间皮瘤的细胞核分级，并建议在病理报告中记录这一分级和其他组织学的预后特征; 7)BAP1、EZH2和MTAP的免疫组化能有效区分良性间皮增生和间皮瘤; 8)双相间皮瘤可以在同时具有上皮样和肉瘤样成分的小活检组织中诊断，即使其中一种成分的含量小于10%; 9)弥漫性胸膜间皮瘤中最常见的基因改变包括BAP1、CDKN2A、NF2、TP53、SETD2和SETB1。

        关键词 间皮瘤;世界卫生组织分类;胸膜

        重点解读胸膜间皮瘤

        1. WDPM更名为WDPMT

        (1)WDPMT是由缺乏基质侵袭的单层间皮细胞覆盖的乳头状结构组成的肿瘤，通常表现为位于脏层或壁层胸膜的树状肿块或结节，乳头轴心少细胞性，从黏液样到纤维血管或透明变性，缺乏炎症反应，其薄层间皮由扁平到立方状的细胞组成，核仁不明显，核有丝分裂活性可忽略不计，BAP1通常阳性，CDKN2A纯合缺失尚未见报道

        (2)鉴别诊断：低级别上皮样弥漫性间皮瘤：旺炽性乳头状浸润性生长;反应性胸膜炎：可形成宽基底乳头，为反应性细胞学改变，并伴有明显的炎症。

        2. 原位间皮瘤

        (1)MIS是一种侵袭性间皮瘤的前兆，表现为肿瘤间皮细胞沿胸膜的单层表面增生，多数细胞呈立方形，且核仁不明显。细胞可形成简单的乳头状结构，但仍有单层细胞覆盖。多表现为原因不明的复发性胸腔积液，免疫组化不表达BAP1或MTAP或FISH检测CDKN2A纯合性缺失。(2)鉴别诊断：浸润性间皮瘤是由一层不典型的大间皮细胞或沿胸膜表面生长的堆积细胞组成的间皮增殖层，或形成从胸膜表面突出的外生状结构，比MIS更可能并发侵袭性间皮瘤。

        3.胸膜弥漫性上皮样间皮瘤具有预后意义的组织学特征

        (1)与预后无关的组织学特征：蜕膜样、小细胞、透明细胞和印戒细胞特征。

        (2)与预后相关的组织学特征：管状乳头状、梁状或腺瘤样结构特征、淋巴组织细胞样细胞学特征或黏液样基质

        (3)预后不良的组织学特征：微乳头状、50%肿瘤呈实性、横纹肌样或多形性细胞学特征、或存在坏死。但在2021年的分类中，根据肿瘤细胞共存的形态归类为上皮样、双相型或肉瘤样。

        其中，淋巴组织细胞样细胞学特征可显示类似淋巴瘤或淋巴上皮癌的形态学特征。淋巴组织细胞样细胞学特征是以由CD8+淋巴细胞组成的淋巴样浸润，以遮掩组织细胞样形态的多角形恶性间皮细胞。淋巴组织细胞样特征并不仅仅代表上皮样间皮瘤中显著的淋巴样浸润。WHO 2021年的分类基于肿瘤细胞形态将这些肿瘤分类为上皮样、双相型或肉瘤样。

        其次，具有移行细胞学特征的间皮瘤，存在移行特征的肿瘤被归类为肉瘤样，因为最近的研究表明存在移行特征与较差的预后有关。如果移行特征出现在上皮样肿瘤中，根据标本类型和所见移行特征的百分比，可归类为双相性间皮瘤。

        大多数肉瘤样间皮瘤患者的预后很差，所以这些肿瘤中很少有具预后意义的组织学特征。然而，具有淋巴组织细胞样细胞学特征的肉瘤样肿瘤被证明有较好的预后。

        4.免疫组化在间皮瘤诊断中的应用

        膜质和细胞质染色的Claudin 4已成为间皮瘤和转移性癌鉴别诊断的可靠标志物，与传统的肿瘤标志物相比，具有更高的敏感性(77%-100%)和特异性(99%-100%)。

        BAP1和EZH2免疫组化和CDKN2A纯合性缺失的FISH检测已成为分离良性间皮瘤与间皮瘤的可靠标记，但不适合区分间皮瘤与其他恶性肿瘤。此外，因为MTAP和CDKN2A均位于9p21区上紧邻的位置，MTAP免疫组化胞质缺失表达可见于近90%具有CDKN2A纯合性缺失的肿瘤内。因此，MTAP免疫组化在临床实践中越来越多地用于CDKN2A纯合性缺失的替代标记物。而这些标记物对DPM具有不同的敏感性，所以BAP1、EZH2或MTAP免疫组化阳性或CDKN2A纯合性缺失缺乏并不能排除DPM的诊断。

        5.弥漫性胸膜间皮瘤的鉴别诊断:胸椎SMARCA4缺乏的未分化肿瘤

        胸腔SMARCA4缺乏的未分化肿瘤(TSDUT)是一种实体瘤。其形态学特征包括松散上皮样肿瘤细胞的实性薄片，有或无横纹肌样特征，常伴有肿瘤坏死。角蛋白通常为阴性，或仅显示非常局部的角蛋白表达，而CD34、SOX2和SALL4等干细胞标记物为阳性，免疫组化BRG1(SMARCA4)缺失或测序显示SMARCA4基因突变。

        6. 基因组学

        针对弥漫性胸膜间皮瘤分子谱的大规模测序研究侧重于改善胸膜间皮瘤的组织学分类和预后分层，以证明肿瘤内基因组异质性。

        根据表达模式分为四个间皮瘤群组包括肉瘤样、上皮样、双相-上皮样和双相-肉瘤样;同时概括了上皮-间叶转化。

        间皮瘤的体细胞突变负担较低，通常每兆碱基<2个非同义突变，组织学亚型之间无差异，CDKN2A缺失最常见的基因突变为CDKN2A缺失。CDKN2A纯合子缺失最常发生在肉瘤样间皮瘤中，其次是双相型和上皮样，是恶性间皮增殖的确诊标志物。最常见的突变基因有BAP1、NF2、 TP53、 SETD2、 DDX3X、 ULK2、 RYR2、 CFAP45、SETDB1和DDX51。在TCGA队列中，TP53和SETDB1共突变的间皮瘤亚群与影响超过80%的基因组(“基因组仅单倍体化”)的全基因组杂合性缺失(LOH)相关，这主要发生在年轻女性患者中。此外，在间皮瘤年轻患者中也检测到复发性EWSR1/FUS-ATF1融合。

        最近的临床试验表明，免疫检查点抑制剂对治疗胸膜间皮瘤有疗效，但没有确定的预测性生物标志物。PD-L1阳性的胸膜间皮瘤比PD-L1阴性的胸膜间皮瘤对免疫检查点抑制剂的反应更好。进行中的多项试验表明分子S-和E-评分可反映间皮瘤微环境，可能具有预测价值。S评分与T细胞、单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞的存在以及PD-L1的高表达相关。E评分与NK细胞浸润、补体途径及VISTA过表达有关。这些结果与PD-L1蛋白表达与肉瘤样间皮瘤不良预后和增加淋巴细胞炎症密切相关的报道相一致。

        TRAF突变在局限性胸膜间皮瘤和生殖道腺瘤样肿瘤中已见有描述，但尚未在胸腔腺瘤样肿瘤中被发现。BAP1突变和基因组近单倍化(GNH)也在局限性胸膜间皮瘤中见有描述。

        总 结

        综上，本文基于2015年分类以来的最新进展，对WHO胸膜和心包肿瘤分类的变化进行了更新，这些进展有助于提高肿瘤诊断。

        附 录

        表1 2021年世界卫生组织胸膜和心包肿瘤分类:诊断标准

        表2 2021年世界卫生组织对弥漫性胸膜间皮瘤的分类

        表3 胸膜弥漫性上皮样间皮瘤的核分级