病情介绍

        患者男性，79 岁，体重 60 kg。

        主诉

        反复咳嗽、咳痰、气喘 3 年余。

        现病史

        患者 3 年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰、气喘，咳嗽多以夜间为主，曾至外院门诊就诊，查胸部 CT 提示肺部感染，予口服抗感染药物治疗(具体不详)，上述症状时有反复，多以春秋季较为明显，发作时口服抗生素及止咳化痰等药物治疗 后可好转。2016 年 5 月上述症状再次发作，为进一步诊治至我院门诊就诊。辅助检查：血嗜酸性粒细胞比例和绝对数、总 IgE、FeNO 升高。支气管镜等检查未见阳性病原学结果，予布地奈德福莫特罗粉吸入剂160/4.5μg1 吸 bid 治疗。后患者两 次急性加重入院治疗，出院后调整为布地奈德福莫特罗粉吸入剂1 60/4.5μg 2 吸 bid 联合孟鲁司特钠 10 mg qn 口服。患者自觉咳嗽、气喘较前有所好转，但症状仍时有反复，为求进一步诊治再次至我院就诊。

        既往史

        有“高血压”病史 1 年余，口服“ 苯磺酸氨氯地平 5 mg qd”血压控制可;有“甲状腺功能亢进”病史 30 余年，口服“甲巯咪唑”10 mg qd;否认其他慢性病史;否认食品及药物过敏史。

        个人史 / 家族史

        否认特殊个人史及家族性过敏性疾病史。否认吸烟史。

        体格检查

        意识清楚，一般状态可，口唇无紫绀，浅表淋巴结未触及。双肺可闻及少许哮鸣音，未闻及湿性啰音，心律齐，未及杂音， 腹软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿，脊柱四肢无异常。

        辅助检查

        1. 常规实验室检查：血常规：白细胞计数(WBC)7.7×109/L，嗜酸性粒细胞计数(EOS)1.51×109/L (↑)，嗜酸性粒细胞百分比(EOS%)19.6% (↑) 。

        2. G 试验 : 1，3-β-D- 葡聚糖 50.01 pg/ml(↑)。

        3. 血清总 IgE：868 IU/ml (↑)。

        4. 气道慢性炎症指标：呼出气一氧化氮(FeNO)126 ppb (↑)。

        5. 肺功能：FEV1 1.47 L (↓)，FEV1/pred 62% (↓)，FEV1/FVC 67% (↓)，FEV1/pred 62%;吸入支气管舒张剂 后 FEV1/FVC 69% (↓)，FEV/1 pred 76%，FEV1 增加 0.35L (↑)。提示：轻度混合性通气功能障碍，支气管舒张试 验阳性。

        6. 支气管镜检：刷检物 ×3 次抗酸杆菌涂片：阴性;灌洗液抗酸杆菌涂片 ×1 次：阴性;灌洗液培养：阴性;刷检物细胞病理：阴性;灌洗液细胞病理：阴性。

        7. 影像学检查：胸部 CT 示左肺下叶少许支气管扩张;鼻窦 CT 示双侧上额窦炎。 哮喘控制测试(ACT 评分)：14 分。

        诊断

        1. 中度过敏性哮喘(慢性持续期)。

        治疗经过(奥马珠单抗治疗前)

        患者此次因“反复咳嗽、咳痰伴气喘 3 年余”就诊，查体可闻及双肺少许哮鸣音，总 IgE、EOS、FeNO 明显升高，肺功能提示轻度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阳性，患者胸部 CT 未见明显肺气肿、肺大泡表现，既往无吸烟史， ACT 评分 14 分，对于部分慢性中重度持续性哮喘患者，即使吸入支气管扩张剂，其 FEV1/FVC 亦可小于 70%，结合患者 临床症状及肺功能检查结果，因此确定诊断为“过敏性哮喘(中度持续)”，入院后予以对症治疗，患者自觉咳嗽、气喘 较前有所好转，但症状仍时有反复，基于患者临床体征及辅助检查，依据当时《2016 中国哮喘防治指南》，出院时予以“布 地奈德福莫特罗粉吸入剂 160/4.5 μg 2 吸 bid ”治疗。

        表 1：应用奥马珠单抗前治疗经过

        治疗经过(奥马珠单抗治疗阶段) 胸闷、气急程度较前缓解，发作频率减少;

        ACT 评分(2018.05.22)：19 分。

        实验室检查(2018.05.22)：血常规：白细胞总数(WBC)8.0×109/L，嗜酸性粒细胞百分比(EOS%)16.4%(↑)，嗜酸性粒细胞计数(EOS)1.31×109/L (↑);血清总 IgE 916 IU/ml (↑);曲霉特异性 IgE 0.07 IU/ml，G 试验阳性。胸部 CT(2018.05.08)双肺部分支气管扩张伴慢性炎症性病变(部分陈旧性)。

        图 1：2018 年 5 月 8 日，奥马珠单抗治疗前胸部 CT

        经治疗，患者 ACT 评分上升至 19 分，按照《2016 中国哮喘防治指南》提示患者哮喘仍控制不佳。

        患者采用第 4 级治疗，且吸入技术正确，依从性良好，哮喘控制仍不佳，可根据哮喘临床表型评估再附加药物治疗。患者血 IgE 明显增高，是诊断过敏性哮喘的重要依据之一。抗 IgE 单克隆抗体推荐用于第 4 级治疗仍不能控制的重度过敏性哮喘。予以患者如下治疗方案：

        1. 患者体重 60 kg，血清总 IgE 916 IU/ml，依据《奥马珠单抗中国剂量表》，予以“奥马珠单抗 450 mg，双上臂(左 - 右 -左，各 150 mg 皮下注射)，q4w”治疗。

        2. 布地奈德福莫特罗粉吸入剂 160/4.5 μg，2 吸，bid;第 5 次注射奥马珠单抗后自行减量至“160/4.5 μg，1 吸，qd”。

        3. 孟鲁司特钠 10 mg，口服，qn;第 2 次注射奥马珠单抗后患者自行停用。

        4. 吸氧(LTOT)1 L/min ～ 2 L/min;第 3 次注射奥马珠单抗后停用。

        表 2：奥马珠单抗治疗疗效评价

        不良反应：使用奥马珠单抗时，无明显不良反应。

        重要提示

        1. 本例患者长期中剂量 ICS/LABA 治疗，并间歇短程使用 OCS，症状仍控制不佳，病情反复。

        2. 患者基线期曾发生肺部真菌感染，应用抗真菌治疗后好转。此次入院检测曲霉特异性 IgE 0.07 IU/ml、血清总 IgE 916 IU/ml，1，3-β-D 葡聚糖 50.01 pg/ml(G 试验阳性)，“变应性支气管肺曲霉病(ABPA)”诊断依据不足。

        3. 患者予以“奥马珠单抗 + 布地奈德福莫特罗 + 孟鲁司特 + 吸氧”治疗，哮喘症状控制明显改善，ACT 评分由 19 分上升至 25 分，FeNO 由 126 ppb 降至 37 ppb。

        4. 65 岁以上老年过敏性哮喘仍占有一定的比例，需和慢阻肺急性加重等相鉴别。

        5. 针对经第 4、5 级维持治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘，可以优先考虑叠加抗 IgE 单克隆抗体治疗。

        讨论

        过敏性哮喘虽好发于小儿，但 65 岁以上老年过敏性哮喘仍占有一定的比例[1]，因此鉴别诊断尤为重要。本例患者年龄已超过 65 岁，因反复咳嗽、咳痰、气喘就诊，查体可闻及双肺少许哮鸣音，总 IgE、EOS、FeNO 明显升高，肺功能提示 轻度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阳性，且患者胸部 CT 未见明显肺气肿、肺大泡表现。对于部分患者哮喘控制 不佳的慢性中重度持续性哮喘患者，即使吸入支气管扩张剂，其 FEV1/FVC 亦可小于 70%，结合患者临床症状及肺功能等 检查结果，诊断本例患者为“中度过敏性哮喘(慢性持续期)”， 依据《2016 中国过敏性哮喘防治指南》[2]，该患者大多数天数有哮喘症状、有夜醒每周 1 次或以上，存在危险因素，建议中剂量 ICS 或低剂量 ICS/LABA 治疗，遂予以患者“布 地奈德福莫特罗粉吸入剂 160/4.5 μg 1 吸 bid ”治疗。

        患者在低剂量 ICS/LABA 治疗期间，先后经历2次急性发作，予以中剂量 ICS / LABA 及短程 OCS 治疗，虽症状得到 一定程度上的控制，但 ACT 评分仅从 14 分上升至 19 分，哮喘仍有待进一步控制。2018 年 5 月复查，患者胸部 CT 提示 “ 双 肺部分支气管扩张伴慢性炎症性病变(部分陈旧性)”，但实验室检测提示曲霉特异性 IgE 0.07 IU/ml、IgE 916 IU/ml，依据《2017 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》[3]，结合患者临床体征及辅助检查，不支持“ABPA”诊断。依据《2018 年全球哮喘防治创议(GINA)指南》，患者已经过 3、4 级多阶梯维持治疗，可以考虑予以抗 IgE 治疗。

        患者予以“奥马珠单抗 + 布地奈德福莫特罗 + 孟鲁司特 + 吸氧”治疗，哮喘症状得到控制，FeNO 由基线期 126 ppb 降 至 37 ppb，ACT 评分由 19 分上升至 25 分，逐步停用吸氧及白三烯受体拮抗剂，ICS 逐渐减至低剂量，患者用药负担减轻， 生活质量得到改善。采用中 / 高剂量 ICS/LABA 治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘，应优先考虑叠加抗 IgE 单克隆抗体治 疗，或能得到持久、稳定的控制，提高患者生活质量。

        专家析评

        本病例的特点是重度、持续性、老年哮喘，且经中剂量 ICS/LABA 治疗后没有得到很好的控制，是临床上一 类较为常见的哮喘病例。本例患者来诊时，咳嗽、咳痰、气喘症状明确，双肺哮鸣音，FeNO 和血嗜酸性粒细胞升高，肺功能降低，支气管扩张实验阳性，，有过敏性哮喘可能，但仍建议进行过敏原检测。

        本例患者外周血 IgE、嗜酸性粒细胞都很高，同时伴有痰栓和支气管扩张，经实验室检查排除 ABPA 的可能，但患者外周血 IgE接近1000，G实验阳性，仍要注意排查是否有ABPF的可能。另外，患者嗜酸性粒细胞水平较高，有鼻窦炎，还应注意追问病史，是否存在外周神经病变的情况，行ANCA检查，排查EGPA的可能性。

        治疗上，可以加用抗胆碱能药物，但患者为老年男性，可能存在前列腺肥大隐患，使用三联治疗可能存在尿潴留风险。奥马珠单抗可以降低 IL-5、EOS、FeNO 水平，因此目前选择奥马珠单抗 也是一种较好的、安全有效的选择。虽然65岁以上老年人群使用奥马珠单抗的数据有限，但已多项研究显示 [4-11]，≥ 65 岁老年患者使用奥马珠单抗的疗效与安全性与 <65 岁人群无显著差异。根据目前已有的报道 [17]，奥马珠单抗使用的最大年龄为 85 岁，本例患者为 79 岁老年人，严格按指南进行了诊断、鉴别诊断、治疗、以及治疗药 物剂量上的调整，即便是存在ABPA、EGPA的可能，也非奥马珠单抗的禁忌。目前已有一些小样本研究和病例报告显示，ABPA 患者加用奥马珠单抗后有症状改善、降低急性加重、减少口服激素剂量和改善肺功能的疗效 [12-17]。本例患者加用奥马珠单抗后获得了很好的疗效，是一个治疗成功的病例。

        该患者肺功能较差，应结合基线期影像学等检查动态随访，明确是否存在慢阻肺的诊断，并在随访过程中对嗜酸性粒细 胞及肺功能进行充分监测，能进一步明确患者的诊断及治疗效果。总体而言，本病例经规律治疗后，ACT 评分明显改善， 症状明显改善，治疗非常成功，患者得到显著获益。