在包括美国在内的发达国家，心血管疾病是可预防的孕产妇发病和死亡的主要原因之一。孕妇的肺动脉高压(PH)对母亲和胎儿都有很高的死亡风险，一些数据表明，孕产妇的死亡率高达30-56%。 近年来，研究表明，在PH控制良好的孕妇中，产妇死亡率有所下降，死亡率在9-25%之间。肺动脉高压(PAH，第一大类PH)是育龄妇女中最普遍的PH类型，与男性相比，它在女性中的发病率是2-4倍，在未经治疗的非怀孕妇女中，中位生存率为2.8年。社会指南建议PH患者不要怀孕，因为产妇死亡率很高。尽管有这些建议，一些患有PH的妇女决定怀孕，而另一些妇女可能在怀孕期间首次被诊断出患有PH。在一项研究中，每4名与先天性心脏病(CHD)相关的PH患者中就有1名，16%的PAH患者在怀孕期间首次被诊断为PH。

疾病的负担和基本病因

妊娠期PH最常见的原因是与CHD和PAH相关的PH(即第1组)。在对2008年至2018年期间的13项研究的系统回顾中，有272名患有PH的孕妇，常见的基础病因是与CHD相关的PH(64%)，其中30%患有Eisenmenger综合征，其次是PAH(22%)。在另一个来自中国的单一三级中心包括93名与CHD相关的PH孕妇，30名妇女患有Eisenmenger综合征，51名患有与系统到肺分流相关的PH，13名患有修复CHD的PH。在一项对美国行政数据库的分析中，包括了2003年至2012年期间1519名住院的PH患者，大多数(59.6%)是孤立的PH，其中5.8%是特发性的，3%与艾森曼格综合征有关，而其余(40.3%)有潜在的心脏疾病，最常见的是瓣膜性心脏病(18.1%)和CHD(10.7%)。在发展中国家，由于缺乏对患有PH的孕妇的登记，所以孕妇PH的流行病学情况不明。这些国家的PH的原因可能与发达国家不同，因为其他被认为是PH的风险因素的疾病的流行率较高。未修复的CHD和艾森曼格综合征占大多数病例，在发展中国家对PH的整体疾病负担有很大贡献，而在发达国家则是PAH和瓣膜性心脏病。

怀孕和分娩期间PH值的病理生理学

在怀孕期间，肺部血流明显增加。然而，由于激素的变化和肺部微血管的招募导致PVR的减少，PAP保持不变。这些代偿机制在肺血管疾病患者中受到损害，这又增加了右心室(RV)衰竭的风险。此外，怀孕期间孕激素和雌激素水平的增加，都有血管扩张的作用，加剧了全身血管阻力(SVR)的下降，导致舒张压的显著下降。血压的降低进一步导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，从而导致盐和水的潴留以及血浆容量的增加。此外，由于血浆容量的增加，所有心腔都有轻微的扩张和伸展。

这些改变可能在PH患者中不能很好地容忍。正常的肺循环是一个低压高顺应性系统。在PH中，顺应性降低，导致无法适应增加的心输出量和肺血流，这导致RV后负荷和舒张末期容积增加，最终导致RV功能障碍。射血分数的下降被认为是PH患者生存的最重要决定因素。逐渐增加的PAP使RV适应并导致RV肥大。然而，怀孕期间的血流动力学变化早在妊娠6-8周就发生了，这可能导致房室功能迅速恶化。此外，急性血流动力学变化在分娩过程中很常见。在此期间，相关的压力和劳累会导致血压、心率和心输出量的变化。在分娩过程中，每次宫缩都有300-500毫升的血液从胎盘回流到全身循环。分娩后，由于子宫胎盘的自体输血和主动脉瓣压迫的减少，每搏量和心输出量都会增加。所有这些变化都会增加血液动力学受损和心源性休克的风险(图1)。在非孕期妇女中，继发于CHD的PAH比其他亚型的预后要好。这可以解释为通过右向左分流维持心输出量的能力，而牺牲了全身的脱饱和度。

图1 妊娠期肺动脉高压(PH)可导致右心室压力和衰竭。PH会导致肺顺应性的降低和肺血管阻力的增加。怀孕期间的正常生理变化，如血浆量、心率(HR)、每搏量、心输出量的增加，高凝状态和下腔静脉(IVC)被子宫压迫，以及血压(BP)和全身血管阻力(SVR)的下降，在PH患者中都不能很好地容忍，并可能导致右心室(RV)衰竭。

怀孕期间，除XI和XIII因子外，凝血因子增加达50%。此外，纤维蛋白降解停止，抗凝血因子包括抗凝血酶III和S蛋白减少。这种高凝状态可能使孕妇和产后妇女容易发生血栓栓塞事件。同时发生的静脉血栓栓塞症和PH值是有害的。与CHD和结缔组织疾病相关的PAH也与先兆子痫的风险增加有关。患有先兆子痫的孕妇可能有轻度的房室收缩压升高，以及房室舒张功能障碍的证据和应变模式减少。在PH的背景下，房室功能受到损害，PH会增加先兆子痫妇女房室衰竭的可能性。

咨询

如前所述，由于有相当高的死亡率，一般不建议患有PH的妇女怀孕。患有PH的妇女应被告知合理的避孕方法。对于患有心血管疾病的妇女，长效可逆性避孕药，如宫内避孕器和纯孕激素的皮下植入物，是安全有效的，而且一般来说血栓栓塞的风险很低。关于某些药物的致畸性的孕前咨询也很重要。作为孕前检查的一部分，超声心动图和心肺运动压力测试有利于建立基线解剖和功能状态。对于确认或怀疑的遗传性PAH以及与CHD相关的PAH患者，可以考虑进行遗传咨询，因为其中一些情况与遗传疾病有关。虽然社会指南建议在怀孕前三个月共同决策后提供终止妊娠，但最近的一些数据表明，PH患者的孕产妇死亡率比以前观察到的要低。早期的临床恶化、严重的房室功能障碍、BNP升高和功能III级或IV级都与较差的结果有关。如果妇女决定继续妊娠，她需要被告知继续妊娠的潜在风险。

非药物和药物管理

对于决定继续妊娠的妇女，总体治疗策略是优化治疗，密切监测，避免使用致畸药物，并结合多学科团队的方法。治疗一般是根据患者的具体情况而定，重点是保持血容量，防止全身性低血压、低氧血症和酸中毒。建议妇女在可行的情况下侧卧，以减少下腔静脉的阻塞。

药物治疗大致可分为抗凝和特定的PH疗法。对于特发性和遗传性PAH以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)，建议使用低分子量肝素或无分配肝素进行抗凝治疗。CCB在怀孕期间一般耐受性良好，不存在致畸风险。其他医疗疗法主要针对以下途径之一：前列环素、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)和鸟苷酸环化酶刺激剂。然而，只有前列环素类和PDE5i在怀孕期间可以考虑，因为其他两类药物有致畸作用。此外，怀孕前长期服用有潜在致畸作用的药物的妇女，建议改用另一类药物。前列腺素适用于WHO功能III级或IV级的房室功能减退，因为有血管扩张作用，反过来可能改善房室功能。肠外前列腺素推荐用于WHO功能分级IV级和严重房室功能障碍的孕妇。虽然还没有对孕妇使用静脉注射表前列腺素的情况进行调查，但一些病例报告显示，这种疗法可以成功使用。吸入伊洛前列腺素和静脉注射曲前列腺素联合西地那非可以用于妊娠期。一些病例系列显示，西地那非而不是他达拉非与前列腺素联合使用是有效的。

知识差距和未来方向

怀孕的PH患者的真正发病率仍然是未知的，需要进一步的流行病学研究来更好地了解与怀孕有关的PH的发病率和死亡率。重要的是要鼓励发展中国家的中心为这些登记册做出贡献，以更好地了解这些国家的根本原因和结果，从而制定更好的管理策略。鉴于PH治疗的最新进展，未来的研究应该集中在对患有PH的妇女进行风险分层，以便更好地确定可以安全地忍受怀孕的PH妇女亚群。近年来，随着较新药物的引入，PH的治疗也在不断发展，但这些药物在怀孕和哺乳期的安全性应进一步调查。我们也鼓励未来的研究评估一些针对PA重塑的新型治疗药物的安全性和有效性，如炎症途径、内皮细胞发育和死亡以及血小板衍生的生长因子信号。

参考文献：

Afify H, Kong A, Bernal J, Elgendy IY.Pulmonary Hypertension in Pregnancy: Challenges and Solutions.Integr Blood Press Control. 2022 Apr 2;15:33-41. DOI: 10.2147/IBPC.S242242. PMID: 35401013; PMCID: PMC8985908.