肺动脉高压(PAH)是一种罕见的疾病，其特点是肺部小血管重塑、变窄甚至闭塞。这导致了肺血管阻力增加，右心衰竭和死亡。PAH患者主要是肺小动脉的异常增生，很少是静脉的异常增生，可由参与转化生长因子β(TGF-β)途径的基因的致病变体(突变)诱发。自2000年以来，在这个PAH基因中已经发现了650多个不同的杂合致病变体。它已被证明是HPAH(76-86%)和非家族性特发性PAH(12-14%)中最受影响的基因。自从发现BMPR2是PAH的致病基因后，又在至少15个基因中发现了遗传缺陷，其中大部分也参与了BMPR-II信号通路。在遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH中，BMPR-II的共同因子endoglin(ENG)和activin receptor like kinase 1(ACVRL1)主要发生改变 。更多的PAH基因属于骨形态发生蛋白，如BMP9(GDF2)，它启动了BMPR-II信号级联，或SMAD蛋白，如SMAD8(SMAD9)和SMAD4(SMAD4)，它将BMPR-II信号从细胞膜传递到细胞核。多年来，越来越明显的是，不同形式的PAH患者被证明在特定的基因中具有更高的致病变体的发生率。例如，我们在一个家族中检测到KLF2基因的突变。遗传性肺静脉闭塞症(PVOD)患者携带EIF2AK4基因的致病变体，而在先天性心脏病相关PAH患者和一些儿科PAH病例中，转录因子SOX17和TBX4的突变被发现。

        因此，在遗传诊断环境中，始终包括最近发现的基因是至关重要的。最初，只对三个首次描述的基因BMPR2、ACVRL1和ENG进行了Sanger测序。由于技术的进步，改用基于下一代测序的PAH特异性基因组，使得所有已知的PAH基因都能得到分析。该小组的适应性确保了全面的基因诊断测试，甚至可以帮助PAH患者的正确诊断。2017年，作为德国最大的PAH基因检测转诊中心，我们开始在常规诊断中使用我们最近获得专利的PAH基因组(EP3507380)。在最初的13个基因中，又增加了三个基因(AQP1、ATP13A3和SOX17)，它们被发现为PAH的致病基因。由于较新的PAH基因的突变数量有限，因此描述它们在一组有代表性的、无偏见的连续PAH患者的遗传背景中的作用至关重要。因此，本研究的目的是通过评估不同基因和PAH病因的遗传倾向的实际比例和范围，来证明基因检测在临床常规中的价值和相关性。

        研究方法：

        从2017年3月到2020年10月，我们的PAH特异性基因诊断板被用于对325名连续的PAH患者进行测序。在第一年，该小组包含13个PAH基因。ACVRL1、BMPR1B、BMPR2、CAV1、EIF2AK4、ENG、GDF2、KCNA5、KCNK3、KLF2、SMAD4、SMAD9和TBX4。这些基因被发现后，从2018年3月起由ATP13A3、AQP1和SOX17三个基因扩展。

        研究结果：

        74名患者(23%)中共发现79个变异。其中51个变体(65%)位于基因BMPR2中，其他28个变体在另外10个PAH基因中发现。

        图1，各个基因的突变分布。大多数的突变(65%)是在BMPR2基因中发现的。其余的变异是在另外10个PAH基因中发现的。使用多重结扎依赖扩增法(MLPA)，在9名患者中发现了BMPR2基因的6个大的缺失或重复。

        我们在至少有两名PAH患者的家庭中发现了AQP1、KCNK3和SOX17基因的致病变体。不仅在遗传性和特发性PAH患者中检测到突变，而且在相关PAH患者中也检测到突变。

        研究结论：

        本研究介绍了一个大队列的连续PAH患者，他们用最新的方法进行了基因评估，包括所有已知的PAH基因。23%的患者在总共11个PAH基因中发现了基因缺陷。这说明了包含所有已知PAH基因的PAH特异性基因小组的好处。虽然65%的突变是在主要的PAH基因BMPR2中发现的，但35%的致病变体位于其他十个PAH基因中。在六种不同形式的PAH中可以鉴定出遗传易感性。在三个家庭中，发现了AQP1、KCNK3和SOX17基因的共同致病变体。最后，不仅在EIF2AK4，而且在KCNK3和潜在的TBX4中发现了双等位变异。

        参考文献：

        Eichstaedt CA, Saßmannshausen Z, Shaukat M, Cao D, Xanthouli P, Gall H, Sommer N, Ghofrani HA, Seyfarth HJ, Lerche M, Halank M, Kleymann J, Benjamin N, Harutyunova S, Egenlauf B, Milger K, Rosenkranz S, Ewert R, Klose H, Hoeper MM, Olsson KM, Lankeit M, Lange TJ, Hinderhofer K, Grünig E.Gene panel diagnostics reveals new pathogenic variants in pulmonary arterial hypertension.Respir Res. 2022 Mar 27;23(1):74. doi: 10.1186/s12931-022-01987-x. PMID: 35346192; PMCID: PMC8962083.