间质性肺病(ILD)是结缔组织病(CTD)常见的并发疾病，需要将该疾病与其他表现为间质性肺炎的疾病如肿瘤、过敏性肺炎、机化性肺炎等等相鉴别。支气管镜下行支气管肺泡灌洗术(BAL)及灌洗液病原学检查、病理学检查、细胞计数及分类以及肺组织活检(LBx)对于CTD-ILD的鉴别诊断具有重要价值，但对于CTD的诊断价值则较低。

因此，在CTD合并ILD患者中是否应行BAL及LBx?如果做的话怎么选择?同时行BAL及LBx，还是单独行BAL或LBx?这都是一个值得探讨的临床问题。

表1 CTD患者间质性肺炎的发病率情况

BAL

BAL可用于许多 ILD的诊断及鉴别诊断，包括传染性疾病、非传染性疾病、免疫性疾病及恶性疾病等，但其在评估疾病活动性方面的应用尚未确定。BAL在CTD-ILD 鉴别诊断中的作用见表2，在缩小诊断及鉴别诊断范围中的作用见表3。

表2 具有诊断价值的BAL结果

表3 BAL细胞分类结果可辅助诊断

BAL 在一些罕见疾病(如弥漫性肺泡出血、肺泡蛋白沉积症)的诊断中起着重要作用，对疑似 CTD-ILD 患者的BALF可进行多项检测，典型的诊断学检测包括微生物学检测、细胞病理学检测(以排除肿瘤或检测特殊情况下的细胞)。此外，无细胞的BAL上清液可用于检测细胞因子、趋化因子、生长因子、抗体和免疫球蛋白等，但主要用于科学研究1。

CTD-ILD在BAL中的临床应用：1)感染的诊断：CTD-ILD 患者肌肉无力和食管运动障碍易于发生吸入性肺炎及支气管肺炎，应用免疫抑制药物治疗易导致机会性感染，BAL行病原学分析有助于感染的诊断及感染病原体的明确。2)ILD鉴别诊断：非吸烟者的BAL细胞分类正常值为：巨噬细胞 > 80% ，淋巴细胞 < 15% ，嗜中性粒细胞 < 3% ，嗜酸性粒细胞 < 0.5% ，肥大细胞 < 0.5% 。BAL分类计数的主要炎症细胞表型有助于缩小ILD鉴别诊断的范围(表3)2。3)鉴别恶性疾病：有些恶性疾病影像学也表现为ILD，如癌性淋巴管炎和肺淋巴组织增生性疾病等，BAL有助于鉴别诊断。BAL诊断腺癌的敏感性为80%，淋巴瘤的敏感性为50%。

BAL与CTD-ILD的研究进展：1)系统性硬化症(SSc)：BAL中性粒细胞增多似乎是疾病严重程度的一个标志，但新近研究结果否定了这一点。BAL在评估SSc-ILD的作用仍需大样本研究予以明确3，4。2)类风湿关节炎(RA)：中性粒细胞增多似乎与纤维化的重症RA-ILD有关，尤其是UIP样改变。TNF-α抑制剂治疗增加感染风险，尤其是分枝杆菌感染。而甲氨蝶呤治疗可诱导急性/亚急性肺毒性，以BAL中淋巴细胞显著增多为特征(> 25%，CD4/CD8比值低)5。3)系统性红斑狼疮(SLE)：BAL有助于评估DAH及狼疮性肾炎(发病率1-4%，但极具致命性)。4)多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)：抗合成酶综合征和抗MDA-5综合征多急性起病并局限于肺，疾病进展迅速，很快并发呼吸衰竭。5)干燥综合征(SS)：由于多伴发淋巴瘤，所以推荐怀疑本病时同时做BAL及LBx。SS患者中性粒细胞性肺泡炎伴 CD8 + T淋巴细胞增多与肺功能损害有关6。

发现可明确诊断、判断预后、评估治疗反应和 ILD 分型的BAL生物标志物或生物标志物的组合具有重要的临床意义。目前CTD-ILD患者BAL中单克隆抗体研究较少。有研究表明BAL中可以查到血清中的相同自身抗体。RA 合并 ILD 患者血清和支气管肺泡灌洗术液中RF IgG 水平均显著升高。BAL中查到抗环瓜氨酸(CCP)抗体，提示肺脏可能为抗CCP抗体来源，这些初步研究结果证实 BAL 中的自身抗体检测是可行的，并具有很高的研究价值。CTD-ILD患者BAL中可检测到的其他生物标志物包括 KL-6，CCL18(见于SSc)，CCL2(见于SSc)，基质金属蛋白酶9(MMP-9)，白细胞介素-6(IL-6)(SSc中升高;SLE中也升高，但与是否存在ILD无关)、内皮素-1(endothelin-1)(见于SSc)、干扰素-γ(INF-γ)和转化生长因子-β(TGF-β)(在 RA-UIP 组低于其他亚组)7，8。BAL生物标志物与它们的临床相关性见表4。

表4 BAL生物标志物在CTD-ILD诊断和评估预后中的潜在价值

LBx

LBx包括经支气管钳夹活检 (TBBx)、经支气管肺冷冻活检 (TBLC) 和外科肺组织活检 (SLB)9。CTD的肺组织活检可显示多种病理类型，对应ILD的多种类型。CTD-ILD 与其对应的IIP显示出显著的病理相似性，但也存在一些独特的差别，如CTD-ILD 倾向于显示更显著的淋巴细胞和浆细胞增生。CTD-ILD 可以在组织学上模拟各种肺部疾病，特别是特发性 ILD;CTD-ILD 本身也存在相当大的重叠，因此通常很难根据组织学诊断。专家们对LBx在CTD-ILD诊断和疾病活动性评估中的应用意见各不相同。CTD-ILD患者是否进行肺组织活检目前是根据患者的特点、多学科考虑和当地医疗资源而定: (1)目前的证据表明 CTD-ILD 的特定组织学类型对于判定预后有意义; (2) 证据支持基于组织学类型给予患者不同的治疗方案，同时需要考虑侵入性手术的风险和成本10。

研究表明，在相同组织学类型下特发性和自身免疫性 ILD 之间存在明显病理差异(如肌成纤维细胞外观不同，成纤维细胞病灶较少等)，提示 CTD-ILD 的预后优于IIP不仅仅与NSIP有关。大量研究显示与IPF 相比，CTD-UIP 总体上具有更好的预后，但CTD-NSIP与NSIP，CTD-UIP与CTD-NSIP没有明显差异11，12。一项研究显示影响SSc-ILD患者预后的主要因素是病情严重程度和 DLCO变化趋势，而不是ILD的组织学类型，但仍需更多高水平研究来证实。一个特例就是RA，研究发现RA-IPF与IPF预后相似。与CTD-NSIP相比，更多的CTD-UIP患者死于ILD进展或急性加重。考虑到这些阴性实验结果和手术风险，CTD-ILD的LBx已被放弃，近期CTD-ILD的药物治疗试验，包括抗纤维化药物试验，仅依赖于病例的临床放射学评估13。但如今由于抗纤维化药物的已被证实其有效性，这可能导致越来越多的 CTD-ILD 患者像IIP一样行LBx。CTD-ILD常见的组织病理学特征及其鉴别诊断见表5。

表5 CTD-ILD肺的组织病理学特征及鉴别诊断

希望新兴的微创活检技术和新的分子分析技术的广泛开展将引领精准医学的发展，未来可以将肺功能、HRCT、血清学检查结果和临床数据与BAL 分析和病变的组织病理学特征等整合到一起，从而可以绘制 CTD-ILD 分子特征的转录组图，为每位患者提供个性化的治疗方法。

读后思考

CTD伴发间质性肺炎发病率较高，目前诊断主要依靠典型间质性肺炎及风湿性疾病相关症状、体征、HRCT表现及血清学结果异常从而确诊。而CTD-ILD HRCT表现及病理表现类似于同型IIP，但由于发病机制不同，其病理也会具有自身独特的特点，这些特点随着取样方法的进步(如TBLC的广泛开展)、样本检测技术的进步(如基因组学、转录组学、蛋白组学等技术应用于BAL及病理标本检测)及大量深入研究的进行，BAL和LBx将会在CTD-ILD诊断、病情评估、精准治疗及治疗效果判定方面给予更全面的信息。

由于CTD多合并感染、肿瘤性疾病及药物性肺炎，同时ILD需与感染及众多非感染性疾病相鉴别，BAL及LBx于CTD-ILD鉴别诊断方面价值更大，特别是对于某些特殊CTD-ILD如血管炎、IgG4相关性疾病、RA-ILD等的诊断也具有重要意义。因此目前在怀疑CTD患者中是否行BAL及LBx及如何选择两种检查方式并无严格的标准，需要个体化分析，应根据患者的临床特点进行多学科会诊后评估患者在诊断、鉴别诊断及治疗方面的需求、侵入性操作的风险和成本、当地医疗资源等多方面来选择合适的检查方式，并做好知情同意工作。在操作前做好计划，列好需要获得的样本及需要检查的项目，一次操作完成并尽可能完成全部需要的检查，避免重复操作，并对结果做好细致的判读。

综上，BAL及LBx对于CTD-ILD的鉴别诊断具有重要的意义，为临床诸多疾病提供了精准诊断和治疗手段。

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