近日，中国首个成人重度哮喘多中心队列研究(C-BIOPRED研究，中国人群中用于预测呼吸疾病预后的生物标志物研究)的相关成果刊登在国际著名期刊《Clinical and Translational Medicine》(影响因子：11.49),广州实验室主任钟南山院士、英国国家心肺研究所Kian Fan Chung钟建桓教授共同担任通讯作者。

        C-BIOPRED研究由国家呼吸医学中心、国家呼吸疾病临床医学研究中心、广州呼吸健康研究院、广医一院牵头，全国33家医院联合开展，本研究队列关注中国成人重度哮喘人群，总结其临床特征，探讨炎症标志物在鉴别哮喘表型中的价值。研究结果表明，中国成人重度哮喘人群虽然接受更高级别的哮喘治疗，但症状急性加重、生活质量下降、气流受限仍较轻/中度患者更为显著。以诱导痰嗜酸性粒细胞比例作为2型炎症标志物，C-BIOPRED队列中嗜酸性粒细胞表型占比为78.6%，较国外研究队列更高。该研究不仅使我们能更深入地认识中国重度哮喘人群的临床特点，指导疾病管理，也为不同表型重度哮喘的精准治疗及分子机制研究提供了有力借鉴。

        研究背景及方法

        目前，中国有约4570万成人哮喘患者，患病率为4.2% [1]，疾病负担重，有效科学的疾病管理对于临床工作者是一项巨大的挑战，其中重度哮喘患者病情更重、治疗难度更大，需要引起重视。重度哮喘的定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议(GINA)建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘 [2-3]。国外已有若干项重度哮喘的多中心登记研究，而中国重度哮喘人群的临床信息仍有待进一步归纳研究以指导临床疾病诊治。

        本研究招募了2015~2018年期间来自全国15个省33家医院符合ERS/ATS标准定义的重度哮喘患者，并纳入轻/中度哮喘患者和健康对照志愿者。共645例受试者分为：非吸烟重度哮喘患者组(NSA;n=342)、吸烟及戒烟重度哮喘患者组(SSA;n=110)、轻/中度哮喘患者组(MMA;n=93)及健康对照组(HC;n=100)。总结各组临床特点(人口统计学信息、急性加重情况、专项问卷)、生理指标(肺功能)以及炎症标志物(包括血嗜酸性粒细胞计数、血清IgE、呼出气一氧化氮分数、诱导痰细胞学分类等)的特征及分析组间差异。另外，研究在基线评估后的12-15个月对重度哮喘患者进行随访，观察上述指标的动态变化。

        研究流程图

        主要研究结果

        1、临床特点

        (1)症状、肺功能及生活质量：NSA和SSA组相较于MMA组哮喘控制问卷(ACQ)、哮喘生活质量问卷(AQLQ)评分更高，近1年急性加重次数更多，提示症状控制欠佳，生活质量下降更明显。重度哮喘患者FEV1绝对值、FEV1占预计值百分比及FEV1/FVC较MMA、HC组更低，提示气流受限更严重。相关性分析提示AQLQ与FEV1、近1年急性加重次数显著相关，提示生活质量下降与哮喘的气流受限及症状急性加重有关。

        (2)合并症：重度哮喘患者合并鼻息肉(或有鼻息肉切除术史)及胃食管反流病的比例均高于MMA及HC组。

        (3)治疗：NSA中9.94%及SSA中12.73%的患者接受口服糖皮质激素治疗，MMA组均未接受激素治疗。可见，相对于轻/中度哮喘，重度哮喘患者即使在给予更高级别治疗情况下(包括口服激素)，其症状控制率、急性加重次数、气流受限程度、生活质量水平及合并症情况都更加不容乐观。

        2、生物标志物

        为探讨炎症因子在重度哮喘中发挥的作用，研究纳入分析的相关指标包括：血嗜酸性粒细胞计数(BEC)、血中性粒细胞计数(BNC)、血嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、呼出气一氧化氮分数(FeNO)、血清总IgE及诱导痰细胞学分类——嗜酸性粒细胞比例(SEC%)及嗜酸性粒细胞比例(SNC%)。

        (1)组间比较：NSA、SSA、MMA组中BEC、BNC、ECP、FeNO、总IgE、SEC%均高于HC组。其中，NSA及SSA组SEC%的中位数分别为11.6% 和8.1%，高于MMA组(5.1%)，而BEC、FENO在NSA/SSA及MMA之间无统计学差异。SNC%各组间无统计学差异。

        (2)相关性分析：在NSA及SSA组中，SEC%与FENO、近1年急性加重次数、AQLQ评分、ACQ5评分显著相关;SNC%与FEV1占预计值百分比及FEV1 /FVC呈负相关，而在MMA组中上述指标均无显著相关性。

        (3)炎症表型鉴别：若以BEC≥300/μL作为2型炎症标准，重度哮喘患者中38.4%为嗜酸性粒细胞表型，若以SEC%≥2.5%作为标准，这一比例将达到76.8%。

        3、随访

        NSA及SSA组在为期1年的随访期后再次评估肺功能及炎症标志物(BEC、BNC和FeNO)指标，与基线比较均无显著差异，提示重度哮喘炎症表型有一定的稳定性。在NSA组中症状及生活质量评分较基线改善，而在SSA组中未见这一现象。

        总结

        本研究关注中国成人重度哮喘人群，研究结果表明即使接受更高级别哮喘治疗，包括使用口服激素，其症状急性加重、生活质量下降及肺功能受损程度较轻/中度患者仍更加显著。在鉴别2型炎症表型方面，SEC较BEC、FENO更具优势，前者亦能用以区分MMA与NSA/SSA，以SEC比例作为参考标准，C-BIOPRED队列中76.8%的重度哮喘患者表现为嗜酸性粒细胞表型，这一比例与高加索人群队列研究相比更高 [4-6]。在此基础上，本研究将为未来生物靶向治疗在2型炎症表型重度哮喘人群中的应用提供重要参考。