慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是最常见的慢性气道疾病，也是健康中国2030行动计划中重点防治的疾病。调查显示，20岁及以上成人慢阻肺患病率为8.6%，40岁以上人群患病率高达13.7%，估算我国患者数近1亿[1]。对于慢阻肺的治疗，不同作用机制的支气管舒张剂联合治疗优于单一支气管舒张剂治疗[2]，而联合用药中的长效β2受体激动剂/长效抗胆碱能药物(LABA/LAMA)与吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂(ICS/LABA)的治疗效果哪个更优，我们一起来看看相关文献解读!

        LABA/LAMA和ICS/LABA在指南中的推荐

        关于如何选择LABA/LAMA和ICS/LABA，指南的推荐如下[2-4](表1)，其中中国慢阻肺指南及GOLD治疗推荐均分为初始治疗及随访治疗，随访治疗又分为两条路径：改善呼吸困困难和减少急性加重。中国慢阻肺指南推荐，LABA/LAMA可作为CAT>20的B、D组首选初始治疗，含ICS治疗推荐用于EOS≥300个/μl或合并哮喘患者的首选。在随访治疗推荐方面：无论是呼吸困难路径还是急性加重路径，LABA/LAMA均推荐用于LABA或LAMA单药治疗不理想的升级治疗，以及ICS治疗发生肺炎、存在初始禁忌症或无效应答的替换治疗;含ICS的治疗推荐用于急性加重路径中LABA或LAMA单药治疗不佳且EOS≥300个/μl或≥100并且≥2次中度急性加重或1次住院的升级治疗和LAMA/LABA治疗不佳且EOS≥100的三联升级治疗，ICS/LABA治疗不佳的三联升级治疗 [2]。

        表1 指南中关于LABA/LAMA和ICS/LABA的治疗推荐

        荟萃分析，头对头研究和真实世界研究带你了解哪种治疗方式更有优势

        荟萃分析是最佳证据来源之一;头对头研究的数据收集和结局测量有明确标准，能够反映药物效力;真实世界研究贴近临床实践，外推性好，结局指标临床意义明确，可反映药物的实际效果及安全性。三类研究综合评估在以呼吸困难为主要症状的慢阻肺患者，LABA/LAMA和ICS/LABA哪一种治疗方式更具优势。

        荟萃分析

        荟萃分析纳入多个LABA/LABA和ICS/LABA研究，结果显示LABA/LAMA相比ICS/LABA对稳定期慢阻肺患者的治疗获益更多

        一项研究共纳入11项RCT研究 (N = 9,839) [5]，对比LABA/LAMA(茚达特罗/格隆溴铵，维兰特罗/乌美溴铵，沙美特罗/噻托溴铵，福莫特罗/噻托溴铵)和ICS/LABA(氟替卡松/沙美特罗)在急性加重、圣乔治呼气系统评分(SGRQ)，一秒用力呼气量(FEV1)和肺炎发生率上的差异。

        结果显示：

        LABA/LAMA相比ICS/LABA对稳定期慢阻肺患者的治疗获益更多：≥1次急性加重患者比例减少18%(35.0% vs 37.7%);FEV1谷值提升80 ml;SGRQ总分自基线改善更多(-4.48 vs -3.71)，但无统计学差异;肺炎发生率降低43%(1.4% vs 2.6%)。

        头对头研究

        在无急性加重史的中至重度慢阻肺患者中比较乌美溴铵/维兰特罗和ICS/LABA的随机对照研究，结果显示乌美溴铵/维兰特罗较ICS/LABA更显著改善肺功能

        一项为期12周，多中心，双盲，平行组，双模拟的研究[6]，患者(n = 717)以1：1的比例随机分配至每日一次乌美溴铵/维兰特罗62.5 / 25 mcg或每日两次沙美特罗/氟替卡松500/50 mcg。入组患者要求为前一年无急性加重的有症状的中至重度COPD患者。主要终点为第84天0-24小时加权平均FEV1与基线相比的变化，次要终点为第85天 FEV 1谷值与基线相比的变化，其他终点为肺功能终点，症状，生活质量(QoL)和安全性。

        结果显示：

        1.与沙美特罗/氟替卡松相比，乌美溴铵/维兰特罗治疗12周显著改善FEV1，第84天0-24小时加权平均FEV1改善多达80ml， 第85天FEV1谷值改善多达90ml(均p <0.001)(图1)。

        图1 FEV1较基线的变化

        1.与沙美特罗/氟替卡松相比，乌美溴铵/维兰特罗治疗12周显著改善FEV1，第84天0-24小时加权平均FEV1改善多达80ml， 第85天FEV1谷值改善多达90ml(均p <0.001)(图1)。

        2.与沙美特罗/氟替卡松相比，乌美溴铵/维兰特罗在第1天和第84天给药0-6h后FEV1峰值改善分别为34ml(p=0.003)和97ml(p<0.001)，且第一天起效时间快1.3min(p=0.002)。

        3.在12周内乌美溴铵/维兰特罗和沙美特罗/氟替卡松对症状(过渡性呼吸困难指数≥1个单位)和QoL(圣乔治呼吸问卷总得分比基线降低≥4个单位)均有显著改善，但两者间无统计学差异。

        4.两组不良反应发生率无显著性差异。

        真实世界研究

        无中度/重度急性加重史慢阻肺患者，乌美溴铵/维兰特罗较ICS/LABA依从性更高，急救药物使用率低。

        一项回顾性队列研究[7]，筛选出2014年1月1日至2017年12月31日13611名无中度、重度急性加重史的慢阻肺患者，接受乌美溴铵/维兰特罗或布地奈德/福莫特罗治疗，研究终点为两者的依从性(主要终点)和急救用药的使用情况(次要终点)。依从性通过药物覆盖天数比例(PDC)评估，PDC≥0.80认为用药依从;急救药物的使用量定义为使用当量情况(1个当量单位相当于1罐200吸的定量吸入器或大约100次SABA和/或SAMA的雾化剂量)。

        结果显示：

        1. 乌美溴铵/维兰特罗组的平均PDC值(0.47 vs 0.38，p<0.001)和依从性(25% vs 15%，p<0.001) 显著高于布地奈德/福莫特罗组，乌美溴铵/维兰特罗在用药依从性方面更好(图2)。

        图2 用药依从比例

        2. 与布地奈德/福莫特罗相比，乌美溴铵/维兰特罗减少17%(1.78 vs 2.15，p<0.001)急救药物使用。

        对于无哮喘且初始维持治疗采用乌美溴铵/维兰特罗或ICS/LABA的患者，乌美溴铵/维兰特罗的依从性更高且急性加重比例更低

        一项回顾性、观察性队列研究[8]，观察时间2年5个月，入组标准≥40岁、一年内无哮喘、无三联药物使用，无乌美溴铵/维兰特罗和丙酸氟替卡松/沙美特罗联用、无急性加重情况，共纳入5306例慢阻肺患者，研究了使用乌美溴铵/维兰特罗或丙酸氟替卡松/沙美特罗的COPD患者初始维持治疗的依从性(主要终点)、急性加重及升级三联治疗情况(次要终点)。

        结果显示：

        1.乌美溴铵/维兰特罗组的患者依从性较丙酸氟替卡松/沙美特罗组的患者依从性优势比为2.00，即患者使用乌美溴铵/维兰特罗依从性更好。

        2.乌美溴铵/维兰特罗较丙酸氟替卡松/沙美特罗的首次急性加重风险更低，风险比为0.87(p=0.067)。

        高医疗费用和多合并症但无哮喘诊断的慢阻肺患者起始使用乌美溴铵/维兰特罗相较ICS/LABA、LAMA显著降低医疗费用和急性加重

        一项在高治疗支出、合并症较多的慢阻肺患者中比较乌美溴铵/维兰特罗与ICS/LABA、LAMA的真实世界回顾性研究 [9] ，纳入12449名2014年1月1日至2018年12月31日期间初始治疗采用乌美溴铵/维兰特罗、氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗或噻托溴胺的COPD患者，入组标准≥40岁诊断为COPD, 无哮喘诊断, 12个月连续医保覆盖，高费用和高合并症，最常见的合并症包括高血压，冠状动脉硬化和心率失常。主要终点为与COPD相关的治疗费用，次要终点为中/重度急性加重情况。

        结果显示：

        1.与ICS/LABA相比，起始使用乌美溴铵/维兰特罗可显著降低COPD相关的医疗费用($35411 vs $28823，费用差异：$6587; P=0.048), 与ICS/LABA相比，乌美溴铵/维兰特罗住院费用更低($18793 vs $14961，费用差异：$3832; P=0.072)，但无统计学差异。

        2.在高治疗支出、合并症较多的慢阻肺患者中乌美溴铵/维兰特罗初始维持治疗与ICS/LABA、LAMA相比有助于减少急性加重的发生风险(图3)。

        图3 12个月内急性加重风险

        小 结

        综上所述，指南推荐LABA/LAMA作为症状较重或CAT>20患者的首选初始选择及随访治疗路径里呼吸困难和急性加重里单支扩治疗不佳的升级治疗及ICS治疗发生肺炎、存在初始禁忌症或无效应答的替换治疗;ICS/LABA可作为EOS>300或合并哮喘的首选初始治疗及随访路径中急性加重路径单支扩治疗不佳且EOS≥300个/μL或≥100个/μL且≥2次中度急性加重或1次入院的升级治疗[2,3]。相较ICS/LABA治疗，荟萃研究显示稳定期慢阻肺患者使用LABA/LAMA的治疗后急性加重频率更低、更大的肺功能改善[5];头对头研究显示，急性加重风险较低的患者使用乌美溴铵/维兰特罗后更优肺功能改善 [6];真实世界研究显示，对于初始采用乌美溴铵/维兰特罗作为维持治疗的患者，依从性更高[7]，急性加重风险更低[8]，治疗费用更低[9]。

        参考文献

        [1] Wang C, et al. Lancet, 2018, 391(10131)

        [2]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，等. 中华结核和呼吸杂志 2021,44(3):170-205.

        [3]Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). (2022 Report). Available from: https://goldcopd.org/

        [4] Nici L，et al. AmJ Respir Crit Care Med. 2020 May 1:201(9):e56-e69.

        [5] Horita N, et al. Jama, 2017, 318(13):1274.

        [6] Singh et al. BMC Pulm Med. 2015 Aug 19;15:91.

        [7] Moretz C, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020;15:2207-2215

        [8] Moretz C, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Aug 1;14:1721-1737.

        [9] Kalhan R, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021 Apr 22;16:1149-1161.

        PM-CN-UCV-BRF-220005 EXP:2024.2

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