激素依赖性重度哮喘患者经奥马珠单抗治疗后成功减停OCS

        关键词：重度过敏性哮喘;慢性鼻窦炎;长期口服激素;OCS减量

        病例提供专家：华中科技大学同济医学院附属同济医院 汪涛教授

        病例点评专家：首都医科大学附属北京朝阳医院 王雯教授

        病情介绍

        患者男性，52 岁，体重 74 kg。

        主诉

        反复发作性喘息、咳嗽伴胸闷 12 年。

        现病史

        患者于 2007 年确诊为“支气管哮喘”，给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗，因当时缺少 320/9 μg 规格而暂予160/4.5 μg 1 吸 q12h 治疗，同时予以孟鲁司特钠片 10 mg qn、多索茶碱 0.2 g q12h、糠酸莫米松鼻喷雾剂 2 喷 qd，间断服用醋酸泼尼松片 15 mg/d ～ 30 mg/d 不等治疗，喘息症状仍间断发作。此后，患者长期口服醋酸泼尼松片 10 mg/d ～ 20 mg/d或甲泼尼龙片 8 mg/d ～ 12 mg/d，持续口服糖皮质激素 4 年。2007 年至 2017 年间，多次因哮喘急性发作在外院住院 / 门诊治疗，并于外院加用布地奈德福莫特罗至 320/9 μg 1 吸 q12h。患者2018年4月因受凉后哮喘急性发作就诊我院门诊，对症治疗后缓解;2018年6月感冒后再次出现喘息、咳嗽及胸闷，期间予以抗感染及止咳治疗，症状改善后为求进一步控制哮喘来诊。

        既往史

        既往患有右肺局限性支气管扩张、慢性鼻窦炎、胃食管反流病、骨质疏松症;对花粉、海鲜、头孢过敏;否认其他慢性病史。

        个人史 / 家族史

        有吸烟史约20年，平均2支 / 日，已戒10余年;母亲患有哮喘。

        体格检查

        意识清楚，一般状态可。向心性肥胖，满月脸，口唇无紫绀，浅表淋巴结未触及。双肺听诊闻及少许哮鸣音，心律齐， 无杂音，腹软，无压痛及反跳痛。肾区无叩击痛，脊柱四肢无异常。

        辅助检查

        1. 常规实验室检查：血常规：白细胞计数(WBC)9.21×109/L，嗜酸粒细胞百分比(EOS%)7.0%(↑)。

        2. 血清总 IgE：385 IU/ml(↑)。

        3. 皮肤点刺试验 / 血清特异性 IgE：因患者既往花粉、海鲜、头孢过敏史明确，拒行过敏原检查。

        4. 气道慢性炎症指标：呼出气一氧化氮(FeNO)114ppb(↑)。

        5. 肺功能：FEV1/pred 65.9%(↓)，FEV1/FVC 67.5(↓)，PEF/pred 60.3%(↓)。提示中度阻塞性通气功能障碍。

        6. 影像学检查：胸部CT示左肺下叶支气管扩张;鼻窦CT示双侧上额窦炎

        (图 1)。哮喘控制测试(ACT评分)：14分。

        图 1 ：患者胸部CT(左)和鼻窦CT(右)

        诊断

        1. 重度过敏性哮喘;

        2. 过敏性鼻炎;

        3. 慢性鼻窦炎;

        4. 左下肺局限性支气管扩张;

        5. 胃食管反流病;

        6. 骨质疏松症。

        治疗经过

        患者既往有慢性鼻窦炎病史，予以对症治疗后可缓解，此次因“反复发作性喘息、咳嗽伴胸闷12年”来诊，查体可闻及双肺少许哮鸣音，本次来诊时皮肤点刺试验 / 血清特异性IgE未测(因患者既往花粉、海鲜、头孢过敏史明确，拒行过敏原检查)，总IgE、EOS、FeNO明显升高，肺功能提示中度阻塞性通气功能障碍，结合患者病史、体征、辅助检查，确定诊断为“重度过敏性哮喘、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、左下肺局限性支气管扩张、胃食管反流病、骨质疏松症”。患者既往经高剂量ICS/LABA及间断OCS治疗控制不佳，ACT评分仅14分，有奥马珠单抗应用指征，予以患者如下治疗方案：

        1. 患者体重74 kg，血清总IgE 385 IU/ml，依据《奥马珠单抗中国剂量表》，予以“奥马珠单抗600 mg，皮下注射，q4w”治疗。

        2. 沙美特罗替卡松粉吸入剂50/500 μg，1 吸，q12h。

        3. 醋酸泼尼松片20 mg，口服，qd，第 1 次奥马珠单抗注射3天后(2018年6月20日起)，患者自行每5天减5 mg， 至第2次奥马珠单抗注射前已完全停药。

        4. 孟鲁司特钠10 mg，口服，qn。

        表 1：奥马珠单抗治疗疗效评价

        不良反应：奥马珠单抗治疗过程中，未见明显不良反应发生。

        治疗效果

        重要提示

        1. 患者诊断为“支气管哮喘”12年，每年喘息症状反复发作，经平喘及长期OCS治疗，症状未见明显缓解。

        2. 患者属于重度哮喘，既往过敏史明确，伴有过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎及多项合并症，IgE明显升高，长期间断口服激素，症状控制不佳，病情仍有反复。

        3. 患者患有胃食管反流病及骨质疏松症，不再适宜长期OCS治疗，亟需OCS减量。

        4. 患者在应用奥马珠单抗基础上尝试OCS减量直至停药，症状控制平稳，期间无急性发作，亦无OCS反复应用。

        讨论

        在本例患者的治疗过程中，针对患者口服激素的减量问题最值得注意。口服糖皮质激素(OCS)常用于吸入激素无效或需要短期加强治疗的患者，但2020年全球哮喘防治创议(GINA)发布的最新版哮喘管理和预防策略指南——《2020GINA指南》中指出[1]，对于高剂量ICS/LABA控制不佳的过敏性哮喘患者，长期维持第5级治疗的优选方案为生物靶向治疗， 而OCS已降为次选控制药物。

        糖皮质激素经口服后，经过消化道的吸收进入血液，并且可以快速地达到治疗浓度，从而作用在炎症部位，达到抗炎的效果。但血液中的糖皮质激素在作用于气道炎症部位的同时，也会迅速地分布到全身各个组织器官，长期应用后，会引起一系列的不良反应——向心性肥胖、满月脸、紫纹、皮肤变薄、肌无力、肌肉萎缩、高血压、188bet在线平台网址 、痤疮、感染、骨质疏松症、诱发或加重消化道溃疡等，因此各大指南均不推荐长期使用口服激素治疗哮喘。

        本例患者患有“胃食管反流病、骨质疏松症”，不适宜长期高剂量口服激素治疗，亟需寻找到一种能够有效控制哮喘症状， 且安全性较高的治疗药物。奥马珠单抗是用于治疗过敏性哮喘的抗IgE靶向药物，可以有效改善哮喘症状、减少哮喘急性发作率，并减少ICS和OCS的使用剂量。经临床综合考虑后，予以患者“奥马珠单抗+ICS+OCS+LTRA”治疗。

        患者在第1次注射奥马珠单抗后，症状明显缓解，肺功能、ACT评分均明显改善，哮喘得到控制。此后自行OCS减量(每5天减5 mg)，直至奥马珠单抗治疗1个周期后完全停用OCS，整体减量过程中症状控制良好，随访至今未再使用OCS治疗，未发生症状反复，病情平稳，生活质量得到保障。但需要注意的是，患者自行OCS减量的速度较快，而长期应用OCS的患者， 应在医生指导及评估下逐步减量，避免出现反跳现象或撤药综合征，从而在保障安全的前提下最大程度地减少哮喘急性发 作及控制不佳的风险。

        此外，奥马珠单抗可减少过敏性鼻炎伴哮喘患者的哮喘急性发作，改善生活质量。《中国过敏性哮喘诊治指南(第一版，2019年)》中明确指出[1]，对于由IgE引发的过敏性鼻炎合并哮喘，当对最佳药物治疗和避免接触过敏原反应不佳时，推荐采用IgE单克隆抗体治疗。本例患者过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎诊断明确，经奥马珠单抗治疗后症状确实得到缓解。整体而言，奥马珠单抗治疗优势明显、安全性良好。

        本例患者症状控制良好，下一步进行奥马珠单抗减量时，可能需要关注以下几个方面：1、患者基础肺功能良好，无阻塞性通气功能障碍;2、哮喘症状控制良好，ACT评分> 20分;3、伴随用药已经减量或停用，症状未反复;4、奥马珠单抗治疗初始应答良好(第一个月FEV1增加100 ml 以上，4个月GETE评分为极好);5、总IgE水平已经下降。哮喘是慢性气道疾病，抗IgE治疗需要长期维持，未来对于奥马珠单抗下一步维持治疗方案的确定仍有待进一步探讨和完善。

        专家析评

        该病例IgE及嗜酸性粒细胞升高，有明确过敏史，属于过敏性哮喘。患者使用大剂量ICS/LABA及长期口服激素哮喘控制很差，反复急性发作，有使用奥马珠的指征，通过奥马珠单抗治疗成功地停用了口服激素，改善了哮喘控制，有一定的临床指导意义。此外，患者既往有吸烟史，应注意与COPD相鉴别。

        本例患者是典型的长期使用OCS哮喘控制不佳的病例，为激素依赖性重度哮喘，长期OCS治疗已出现胃食道返流症及严重骨质疏松症，因此本例患者在治疗上不仅需要控制哮喘，还需要进行OCS减量。基于现有的研究数据， 理论上奥马珠单抗需要连续治疗12 ～ 16周，才能达到稳定疗效[2-4]，并更大程度上避免漏判潜在应答者。因此，目前临床上仍建议在连续使用奥马珠单抗12 ～ 16周后，方可在充分评估其有效性的前提下开始考虑其他辅助用药(如ICS和OCS)减量。虽然本例患者在其自身的强烈要求下，自第1次使用奥马珠单抗后即自行减量口服激素， 减量过程中未出现病情进展，症状得到缓解，ACT评分显著提升，没有急性发作发生，哮喘得到有效控制，但仍建议口服激素减量应在临床指导下进行。

        目前没有关于奥马珠单抗使用后如何进行减量的规范、共识或指南。有研究显示，奥马珠单抗治疗12个月后， 能够显著降低气道高反应性、延缓气道重塑[5]，哮喘控制的改善程度和急性发作率的降低也更显著[6，7]，同时ICS/OCS的用量也有更明显的下降[8]。因此，目前我们推荐在奥马珠单抗持续治疗12个月之后，再考虑奥马珠单抗减量。依据有限的研究数据显示，在减少给药剂量方面，初次剂量减半后如果保持6个月临床稳定，可考虑药物剂量再减半，如果临床不稳定，则再调整剂量至上一次的水平，直至临床稳定[9]。在延长给药间隔方面，患者经长期治疗并达到哮喘稳定状态至少4个月后，可以考虑给药间隔延长1 ～ 4周[10]。当然，在药物减量过程中还需要密切关注患者的病情变化，建议在药物减量过程中适当缩短患者复诊周期，以更好地应对临床可能出现的突发事件。

        参考文献

        1. 中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组 ( 筹 ), 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 . 《中国过敏性哮喘诊治指南 ( 第一版 ,2019 年 )》. 中华内科杂志 . 2019 年 9 月 ; 58(9).

        2. Busse W, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108: 184-90.

        3. Li J, et al. Omalizumab Improves Quality of Life and Asthma Control in Chinese Patients With Moderate to Severe Asthma: A Randomized Phase III Study. Allergy Asthma Immunol Res. 2016; 8(4): 319-28.

        4. Slavin RG, et al. Asthma symptom re-emergence after omalizumab withdrawal correlates well with increasing IgE and decreasing pharmacokinetic concentrations. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(1): 107-113.

        5. Riccio AM, et al. Omalizumab modulates bronchial reticular basement membrane thickness and eosinophil infiltration in severe persistent allergic asthma patients. Int J Immunopathol Pharmacol 2012; 25(2): 475-484.

        6. Tzortzaki EG, et al. Long-term omalizumab treatment in severe allergic asthma: the South-Eastern Mediterranean "real-life" experience. Pulm Pharmacol Ther. 2012; 25(1): 77-82.

        7. Braunstahl GJ, et al. The eXpeRience registry: the 'real-world' effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir Med. 2013; 107(8): 1141-51.

        8. Vennera Mdel C, et al. Omalizumab therapy in severe asthma: experience from the Spanish registry--some new approaches. Journal of Asthma. 2012; 49(4): 416 422.

        9. Christian D, et al. A step-down protocol for omalizumab treatment in oral corticosteroid-dependent allergic asthma patients. Br J Clin Pharmacol. 2018; 84(2): 339-348.

        10. Georg B lke, et al. Comparison of extended intervals and dose reduction of omalizumab for asthma control. Allergo J Int. 2019; 28: 1-4.

        MCC号Xo922021665有效期2023-02-23，资料过期，视同作废。