以严重急性呼吸综合症(Severe Acute Respiratory Syndromes，SARS)、甲型H1N1流感、H7N9禽流感、新冠肺炎等呼吸道传染病为代表的急性肺损伤(ALI)不断地威胁着人类健康和社会稳定，波及范围广、病死率高。在包括ALI等多种肺部疾病的治疗中，糖皮质激素(GC)始终是重要的治疗药物。其强大的抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克等多方面的功能，使得其在临床上应用广泛。但此类药物的副作用也十分明显，尤其是长期使用易引起机体免疫功能抑制、继发感染、血糖升高、骨质疏松、股骨头坏死等严重副作用，甚至可致残或危及生命。例如，在此次的新冠肺炎重症患者救治中，恰当的糖皮质激素应用发挥了重要的抗炎作用从而起到挽救患者生命的疗效【1】，但因为其诸多的副作用，在实际应用中往往存在过量或者不足等诸多问题，使得皮质激素的应用饱受争议【2】。十余年前的SARS疫情，糖皮质激素的应用救治了许多患者，但也有患者死于因皮质激素大量应用所引发的多器官重症感染，而有幸存活的患者还在遭受着因大剂量激素应用后遗留的股骨头坏死、 等慢性疾病的折磨，直接影响患者的生活质量。造成这种局面的一个重要问题是糖皮质激素的无选择性全身分布，迫使患者需要大剂量用药方能使得肺部炎症得以控制，自然会带来严重的副作用。在许多患者身上副作用常常非常突出，以至于其副作用远远超出了其治疗作用，最终不仅严重影响了临床疗效，有时甚至加重病情，增加死亡率。无论医生还是患者对皮质激素这类药物是又“爱” 又“ 怕”。因此，皮质激素是一类优势明显，同时副作用也很突出的药物。

糖皮质激素这种非常有用的药物为何会处于这样一种窘境呢?其中一个重要的原因是其广泛的全身组织分布。皮质激素给药后会随着血流分布到所有器官，结果造成最需要药物的部位剂量不足，达不到理想的治疗效果;而其他不需要药物的部位则由于它的存在而不可避免地产生严重副作用，使其临床应用受限。

如何最大程度的发挥皮质激素的治疗作用，同时避免其有害的副作用呢?这是自从皮质激素这一药物问世以来一直困惑临床医生的世界难题。如果能实现皮质激素靶器官定向输送则有可能解决这一问题。对于像ALI这类的肺部炎症性疾病，急需研发出具有肺组织靶向性的糖皮质激素新剂型,使其选择性的针对肺部病变发挥治疗作用，而全身其他器官则少有分布，从而提高其疗效，减少副作用。

经过10余年的研究，上海市肺科医院课题组已经成功研发出针对人肺组织的具有主动肺部靶向分布的糖皮质激素新制剂【3】，获得系列国内外发明专利授权(US 9879073 B2;ZL 2015 1 0086499.7;US 10，278，978 B2;ZL 2015 1 0759596.8)。本制剂以课题组前期研发的抗人SP-ANb(hSPANb)为肺靶向分子，选择临床常用的激素甲基强的松龙(MPS)，以纳米空间稳定脂质体(NSSLs)为药物载体，首次开发出特异性靶向人肺的糖皮质激素制剂(MPS-NSSLs-SPANb)。实验证明MPS-NSSLs-SPANb可与SP-A抗原高度特异性结合，体内成像显示MPS-NSSLs-SPANb在裸鼠肺中显著积聚，表现出良好的肺靶向性(图1)。在博莱霉素(BLM)诱导的AE-IPF大鼠模型中证明MPS-NSSLs-SPANb对大鼠无明显的肝肾毒性及其他副作用，且MPS-NSSLs-SPANb可以减少MPS的有效治疗剂量，显著提高AE-IPF大鼠的存活率(图2)，在AE-IPF大鼠中显示出比传统MPS更好的疗效和低毒性，为后期的临床转化应用奠定了基础。

图1.MPS-NSSLs-SPANb在裸鼠肺中积聚明显

图2.MPS-NSSLs-SPANb可减少MPS的有效治疗剂量，提高AE-IPF大鼠的存活率

糖皮质激素肺组织器官靶向制剂可使糖皮质激素在肺组织的分布高度浓聚，而其他器官的分布大大减少，从而提高病变肺组织的药物浓度，可更好地发挥糖皮质激素的疗效、减少用量、减少副作用。同时本研究也为糖皮质激素其他器官的靶向药物开发奠定了可借鉴的理论和实验基础，可据此理论开发一系列针对不同靶器官的糖皮质激素，例如，针对肾脏、心脏、肝脏、血管、神经系统等各种组织和器官的靶向激素，从根本上解决皮质激素无选择性全身分布的问题，造福于广大需要应用糖皮质激素的患者。

参考文献

1. Chaomin Wu, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994 . Published online March 13, 2020.

2. Russell CD, et al. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury[J]. Lancet, 2020. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2.

3. Weng D, et al. Development and assessment of the efficacy and safety of human lung-targeting liposomal methylprednisolone crosslinked with nanobody. Drug Deliv. 2021 Dec;28(1):1419-1431.