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        新技术介绍——宿主免疫分类器

        免疫检查点抑制剂(ICI)作为肿瘤免疫治疗的新突破点，通过阻断程序性死亡受体1 (PD-1) 轴，实现抗肿瘤效果。ICI疗法已在许多经治NSCLC患者中呈现明显的生存优势，提高患者的OS。目前，可以同时参考宿主免疫分类器(host immune classifier，HIC)测试与PD-L1检测结果，决定给予NSCLC患者ICI单药或ICI联合化疗方案治疗。

        HIC是通过基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱结合基础机器学习算法的一种蛋白质组学分类测试方法，可显示全身的炎症状态，已被广泛用于NSCLC的临床预后判断，据此将病人分为HIC热型(HIC-Hot，HIC-H)预示多种治疗以及多线治疗具有较好的疗效，通常HIC-H患者的存活时间是HIC冷型(HIC-Cold，HIC-C)的2-3倍。

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        INSIGHT研究

        INSIGHT是一项正在进行的观察性注册临床试验，旨在验证HIC测试分类对真实世界中接受标准治疗(包括免疫疗法)肿瘤患者临床结局的预测价值。

        研究全程要求随访18个月，本中期报告是基于2 000例受试者经历至少12个月的随访结果。

        1. 对象和方法

        自2016年4月4日起，INSIGHT研究募集了3 570例来自美国35个中心的患者，包括NSCLC的所有阶段(I–IV期)、组织学以及美国东部肿瘤协作组(ECOG)的PS评分。入组年龄≥18岁，表皮生长因子受体(EGFR)为野生型或未知，均行HIC测试。其中，EGFR未知者需要通过基于血液的基因突变测试，对EGFR阳性者则予以剔除。

        HIC作为一种全身炎症状态的测量方法，通过对包含血清淀粉样蛋白A1亚型的蛋白质组学进行分类。入组患者在研究登记时和入组开始前采集静脉血，作为HIC检测的血清样本。从每个样品中收集12个光谱并进行3次重复处理，当3次光谱产生相同的分类，则归并为HIC-H或HIC-C。可在HIC-C患者的血清中观察到促炎蛋白，包括C反应蛋白、白细胞介素(IL)-6、血清淀粉样蛋白A、细胞角蛋白19片段(CYFRA 21-1)、胰岛素样生长因子(IGF)-II、骨桥蛋白和铁蛋白水平升高。进一步分析表明HIC试验分类与急性期反应、急性炎症反应及补体激活有关。这些因素已被证明与功能失调的肿瘤免疫反应、免疫治疗总体预后不佳相关。

        2. 研究结果

        (1)NSCLC( IIIB–IV期)患者于该研究始方接受一线ICI治疗或含铂方案化疗的人口统计资料和临床特征(表1)。

        NA, 不可用;PD- L1, 程序性死亡配体-1;PS：性能状态;Pt：铂类;TKI：酪氨酸激酶抑制剂。

        (2)HIC分类与OS

        在晚期一线受试人群中，71%的受试者归为HIC-H，29%归为HIC-C(表1)。与既往报道一致，HIC-H组与HIC-C组在年龄、发病时疾病分期、ECOG PS、吸烟情况、PD-L1表达等方面差异无统计学意义。但在性别、组织学和治疗方案方面则存在有统计学意义上的显著差异。采用HIC测试进一步对接受ICI一线治疗或含铂方案化疗的患者OS进行分层。

        接受ICI治疗(无论是单药还是ICI联合其他药物)患者的mOS长于接受含铂方案化疗患者的mOS(图2A)。

        接受ICI治疗和含铂方案化疗的两治疗组中，HIC-H患者的mOS明显长于HIC-C患者(图2B，C);而未接受积极治疗的HIC-H患者的生存期也长于HIC-C患者(图S1)。

        在接受ICI单药治疗的亚组及ICI联合化疗的亚组中，HIC-H组患者的mOS均长于HIC-C组患者(图3A，B)

        图2 采用Kalpan-Meier分析晚期NSCLC患者的总生存期

        (A)一线接受含铂方案化疗(PTCT)或ICI治疗(ICI)，以及进行HIC分类后接受(B) PTCT和(C) ICI方案治疗的患者亚组。mOS，中位总生存期;NR，没有达到;und，尚不明确。

        图S1 未接受积极治疗的晚期NSCLC患者总生存期的Kaplan-Meier分析

        (3)HIC分类与PD-L1表达

        在接受ICI治疗的患者中，HIC-H组和HIC-C组患者在PD-L1表达水平上的比例差异无统计学意义(表2)，说明HIC分类与PD-L1表达无关。分析显示，PD- L1高表达亚组的生存期比PD- L1低表达或阴性亚组更长(图3C，D)。

        在接受ICI治疗组中，PD-L1 表达阴性患者的mOS明显长于PD-L1 <50%患者的mOS，但与PD-L1≥50%无差异(图S2)。

        在PD-L1高表达、PS 0-1亚组中：(1)ICI单药治疗组：HIC-H组患者的mOS大于HIC-C组患者的mOS(图3E);(2)ICI联合化疗组：HIC-H组和HIC-C组患者的mOS均大于ICI单药治疗组患者的mOS(图3F)。

        图S2 通过PD-L1表达(包括PD-L1状态为NA组)对一线接受ICI单药治疗或ICI联合化疗的晚期NSCLC患者的总生存期进行Kaplan-Meier分析

        图3 采用Kaplan- Meier分析接受(A，C，E)ICI单药治疗或(B，D，F) ICI联合化疗的晚期NSCLC患者的总生存期，通过(A，B) HIC分类、(C，D) PD-L1表达(忽略PD-L1不可用情况)和(E，F)对PD-L1高表达及ECOG PS 0-1患者的HIC分类。PD-L1高表达，PD-L1表达≥50%;PD- L1低表达，PD-L1表达≥1%且<50;PD-L1阴性，PD-L1表达(< 1%)。

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        结 论

        (1)仅给予ICI或未予积极治疗的HIC-C患者生存率极低;(2) HIC测试在晚期NSCLC的免疫治疗中具有独立预测临床结局的意义;(3)在以ICI为基础的治疗中，HIC测试和PD-L1表达在预测生存方面各具独立性。

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        我的观点

        1. INSIGHT研究的这项中期分析报告纳入真实世界中多家机构的患者群体作为受试者，严格进行多机构测试开发及标准地实验室操作，通过HIC测试评估一线接受ICI或含铂方案化疗的晚期NSCLC患者的疗效，表明HIC测试具有独立预测临床结局意义。因此在NSCLC患者接受免疫治疗前可以参考患者HIC测试结果及PD-L1表达情况，同时结合患者目前的临床指标和疾病状态，综合评估患者接受免疫治疗的效果，帮助患者选择最优的治疗方案。

        2. 由于该试验属观察性研究，允许组间的协变量存在偏差，因此通过HIC测试评估ICI疗效的准确性受到影响。此外，纳入的受试群体通常是排除有合并症、不稳定性疾病、脑转移等情况的患者，但这些情况可能存在于现实世界的患者群体中，因此，INSIGHT研究不能完全代表现实世界中的肺癌患者。同时，HIC测试结果可能会影响医生的治疗决策，这可能会使结果的解释具有复杂性。由于此中期分析报告患者的随访期仅为12个月，而INSIGHT研究所有患者的随访期为18个月，因此所研究的治疗方案(尤其是ICI联合化疗)的长期疗效有限。

        3. 免疫系统是一个复杂且完整的免疫通路，除PD-1/PD-L1外，还涉及到许多元素。除PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)以及该研究所提及的HIC测试外，仍需要更多的标志物来预测ICI的疗效。目前对HIC测试了解尚浅，并未获得足够的临床数据证实HIC分类预测ICI治疗预后的可靠性与准确性，可继续关注此研究领域。此外，如何筛选可从ICI治疗中受益的NSCLC患者，明确最佳治疗时间，仍需在临床实践中不断探索，期待后续的研究能给我们带来答案。