靶向P2Y13受体抑制IL-33和HMGB1的释放并改善实验性哮喘
作者： AsthmaAlliance 来源： AsthmaAlliance 日期：2022-01-10
导读
理由：警报素IL-33和HMGB1(高迁移率族蛋白1)参与2型炎症和哮喘发病机制。
理由：警报素IL-33和HMGB1(高迁移率族蛋白1)参与2型炎症和哮喘发病机制。
目的：确定嘌呤能G蛋白偶联受体(GPCR)和哮喘风险等位基因P2Y13受体(P2Y13-R)是否调节IL-33和HMGB1的释放。
方法：对健康和哮喘患者行支气管活检。原代人气道上皮细胞(AECs)、原代小鼠(m)AECs或C57Bl/6小鼠接种各种空气过敏原或呼吸道病毒，并通过免疫组织化学和ELISA测定警报素的核-细胞质易位和释放。使用药物拮抗剂和P2Y13-R基因缺失小鼠评估P2Y13-R在AEC功能以及在哮喘模型发病、进展和恶化中的作用。
测量和主要结果：空气过敏原暴露诱导ADP和ATP的细胞外释放，激活P2Y13-R的核苷酸。ATP、ADP、空气过敏原(屋尘螨、蟑螂或交链孢)或病毒暴露诱导核-细胞质易位，随后释放IL-33和HMGB1，这种反应被P2Y13的基因缺失或药理拮抗作用所消除。在小鼠中，预防性或治疗性P2Y13-R阻断可减轻哮喘发作，并消除慢性哮喘实验模型中鼻病毒相关的恶化。此外，P2Y13-R拮抗作用降低了抗病毒免疫，增加了IFN-λ的产生，减少了肺部的病毒拷贝数。
结论：我们确定P2Y13-R是核警报蛋白IL-33和HMGB1的新型守门人，并证明通过基因缺失或小分子拮抗剂治疗靶向此GPCR可防止实验性哮喘的发作和恶化。
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