前 言

        哮喘是儿童和成人最常见的慢性气道疾病之一，表现为可变的呼吸道症状和气流受限，是基因[1]-环境相互作用造成的。维生素D缺乏、婴儿微生物群建立的影响因素、烟雾暴露、城市化及空气污染、产前压力、过敏原暴露等因素均影响哮喘的发生发展。研究发现，早期接触过敏原(春季和初夏)或呼吸道感染(秋季和初冬)可能影响婴幼儿的免疫系统，增加哮喘的易感性[2]。从临床经验来看，呼吸道感染显然也是哮喘的危险因素之一。为探究婴儿期肺炎与哮喘风险的联系，瑞典研究者对90万余儿童进行了研究。

        基于人群的研究设计

        设计了大规模登记队列研究，既往已对病毒性肺炎与哮喘风险的关联进行评估，主要结果是4岁儿童的哮喘流行，次要结果是研究期间任何时间点的哮喘/喘息发作。

        2007-2009年间于瑞典开展了全国范围的肺炎球菌结合疫苗(PCV)接种。对PCV免疫对上述联系的影响再次进行评估，并应用同胞分析，通过比较遗传关联的研究对象，控制了潜在的混杂因素(同胞共有的环境和遗传因素等)。

        主要内容

        研究队列：948,045名儿童中23,086名(2.4%)在2岁前曾诊断肺炎。其中，男性、早产、剖宫产、小于胎龄儿、孕期烟雾暴露、合并症、父母教育水平低和父母患有哮喘的比例较高。

        婴儿期肺炎与哮喘流行：婴儿期肺炎患儿在4岁更易患哮喘(18.9% vs 6.1%;粗OR 3.59，95%CI 3.47～3.71)。对全同胞、母系半同胞和父系半同胞进行分析，同样证实了这个关联(图1)。个体混杂因素对点估计值的影响甚微。肺炎患儿2岁前的哮喘/喘息发作高于2岁后(校正HR 4.31，95%CI 4.11～4.51 vs1.67，95%CI 1.59～1.76)(表1)。

        图 1 婴儿期肺炎与4岁哮喘流行的OR值

        表1 婴儿期肺炎与哮喘/喘息发作的Cox回归分析

        PCV的修饰效应：共709,649人在PCV免疫前出生，132,112人在PCV期间出生，4岁时哮喘患病分别为46,499人(6.6%)和6 988人(5.3%)，PCV效果显著。PCV免疫致使婴儿期肺炎患哮喘风险更高，病原学中病毒比例升高。同时，非感染高发季节诊断的肺炎更易患哮喘(表2)。

        表 2 PCV、季节暴露对婴儿期肺炎与哮喘关联的影响

        结 论

        这项90万儿童的登记队列研究，报告了PCV免疫增强了婴儿期肺炎与4岁时哮喘流行的关联，原因可能是病毒性肺炎的增多。经同胞分析控制重要混杂因素后，婴儿期肺炎仍与4岁时哮喘流行密切相关。这种因果联系，揭示了肺炎的干预可能对哮喘控制有重要作用。

        专家观点

        1. PCV免疫后，总体哮喘患病率降低，而病毒性肺炎的比例增高。PCV免疫后的儿童在诊断婴儿期肺炎后患哮喘的风险更高。这一发现支持病毒性肺炎与哮喘有更强的相关性。婴幼儿时期是肺部发育和免疫系统成熟的关键阶段，病毒性肺炎暴露后的哮喘，可作为一种独特的感染性哮喘表型。

        2. 大量研究证实，呼吸道合胞病毒(RSV)和鼻病毒(RV)是儿童早期喘息的重要原因，病毒引起的喘息发作与哮喘风险增加有关[3]。近期两项预防研究发现，在高危婴儿中使用RSV单抗palivizumab，可以降低儿童反复喘息发作的风险[4]。包括RSV疫苗在内的特异性抗病毒治疗，在哮喘一级预防中可能同样有重要作用。

        3. 探索现有治疗如何降低病毒感染对哮喘的影响至关重要。IgE单抗奥马珠单抗已被证明可减少哮喘的恶化，针对哮喘儿童的临床试验发现，奥马珠单抗能够增强干扰素抗病毒反应[5]。呼吸道和肠道微生物群可以影响病毒防御中免疫系统的成熟，从而影响哮喘发展，目前研究仍处于初级阶段，是未来重要的研究方向。

        参考文献

        [1] J. Stern, J. Pier, and A. A. Litonjua, “Asthma epidemiology and risk factors,” Semin. Immunopathol., vol. 42, no. 1, pp. 5–15, Feb. 2020

        [2] C. Almqvist, S. Ekberg, S. Rhedin, F. Fang, T. Fall, and C. Lundholm, “Season of birth, childhood asthma and allergy in a nationwide cohort—Mediation through lower respiratory infections,” Clin. Exp. Allergy, vol. 50, no. 2, pp. 222–230, Feb. 2020

        [3] M. C. Altman et al., “Evolving Concepts in how Viruses Impact Asthma,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 145, no. 5, pp. 1332–1344, May 2020

        [4] N. M. Scheltema et al., “Respiratory syncytial virus prevention and asthma in healthy preterm infants: a randomised controlled trial,” Lancet Respir. Med., vol. 6, no. 4, pp. 257–264, Apr. 2018

        [5] W. W. Busse et al., “Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children,” N. Engl. J. Med., vol. 364, no. 11, pp. 1005–1015, Mar. 2011