肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，严重影响呼吸功能，表现为干咳和进行性呼吸困难。多项研究表明病毒入侵会导致肺纤维化的发生和发展。新型冠状病毒肺炎疫情爆发以来，病毒引起的肺纤维化得到了更多关注。但其临床表现和具体机制尚未完全清晰，临床上缺乏针对性的治疗策略和依据。因而研究SARS-CoV-2等病毒导致肺纤维化的作用机制及干预策略，对于找到病变进展或者恢复的规律、指导临床实践、减少患者肺纤维化等病征的发生率和提高患者生存率有着重要意义。

        就此主题，呼吸疾病国家重点实验室唐潇潇教授团队在英国Nature出版集团的转化医学期刊《Journal of Translational Medicine》在线发表了题为 “Virus Infection induced pulmonary fibrosis” 的综述论文。

        图一 病毒导致肺损伤和肺纤维化的主要途径

        课题组首先介绍了病毒导致肺纤维化的两条主要途径(图一)。途径一：病毒造成直接肺损伤，激活异常的损伤修复，最终导致肺纤维化。途径二：病毒造成免疫介导的肺损伤，激活巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、Th2细胞等免疫细胞，分泌大量促炎、促纤维化因子，包括转化生长因子TGF-β、肿瘤坏死因子TNF-α、基质金属蛋白酶MMPs、金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs、白介素IL-1，4，5，6，13和17

        白介素和肺纤维化的关系请详见另一篇综述：

        Role of interleukins in the pathogenesis of pulmonary fibrosis，Cell Death Discov. 2021 Mar 15;7(1):52. doi: 10.1038/s41420-021-00437-9.

        查看链接：https://www.nature.com/articles/s41420-021-00437-9

        病毒和这些因子共同作用，造成持续的肺损伤，最终导致肺纤维化。其次，本论文系统阐述了人T细胞白血病病毒 (Human T-cell leukemia virus)、人体免疫缺陷病毒 (Human immunodeficiency virus)、巨细胞病毒 (Cytomegalovirus)、EB病毒 (Epstein-Barr virus)、小鼠γ-疱疹病毒68 (Murine γ-herpesvirus 68)、流感病毒 (Influenza virus)、禽流感病毒 (Avian influenza virus)、中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒 (Severe acute respiratory syndrome-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (Severe acute respiratory syndrome-CoV-2) 这10种病毒引起肺纤维化的临床和实验证据，并深入分析了病毒引起肺纤维化的信号通路和分子机制(图二)。

        图二 病毒导致肺纤维化的关键信号通路和分子机制

        病毒感染主要通过增加促炎因子、促纤维化因子TGF-β、TNF-α和IL-6等的表达和释放促进肺纤维化。TGF-β/Smad、ERK 和 STAT通路被激活，继而上调TIMP1、PAI-1、CTGF、TGF、TGFBR1和PDGF等促纤维化因子。此外，血管紧张素转化酶2(ACE2)降低可上调血管紧张素Ⅱ(AngII)，进而增加NF-kB和活性氧(ROS)的表达。NF-kB通过上调B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)和下调促凋亡基因Bax及Caspase 3 抑制成纤维细胞凋亡而促进肺纤维化。ROS则可诱导成纤维细胞迁移和I型胶原合成。AngII和TGF-β相互促进，最终大量肌成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积，肺纤维化形成。

        在总结与展望部分，作者进一步归纳了不同病毒导致肺纤维化的共同机制，为临床治疗和药物研发提供重要的理论依据。在大部分病毒引起的肺纤维化中发现促纤维化因子TGF-β增高、异常的免疫反应、ACE2表达下降、介导RAS 向促纤维化方向发展以及自噬抑制等。值得注意的是病毒感染后发生的肺纤维化不一定由感染直接导致，其他因素如呼吸机引起的肺损伤可能也会导致肺纤维化。有研究表明在治疗中采用机械通气更长时间的患者出现肺纤维化的几率更高、预后更差。针对病毒引起的肺纤维化，除了抗病毒治疗，也不能忽视及时的抗纤维化治疗。目前虽然提出了一些潜在的干预方法，但其有效性和安全性还有待验证。总之，明确临床表现、病理和分子特征以及探索其发生发展的机制对病毒导致的肺纤维化的诊治至关重要。

        本论文得到国家海外高层次引进人才项目、国家自然科学基金、广东省科技厅新冠肺炎应急攻关项目等项目的资助。

        论文信息：Virus Infection Induced Pulmonary Fibrosis (2021). Journal of Translational Medicine. 19(1):496. doi: 10.1186/s12967-021-03159-9.