间质性肺疾病(ILD)是以不同程度肺泡炎和肺纤维化为病理特征的弥漫性肺实质病(DPLD)，包括200多个病种，其诊断和治疗存在诸多挑战。近年来对于ILD的临床分类和相关发病机制有了新的认识。

        本文主要介绍原因不明间质性肺疾病(IIP)的分类和导致其发生发展的重要致病分子机制，重点关注促进特发性肺纤维化(IPF)的相关分子，为后续个体化临床治疗方案的制定提供参考。

        ILD分类

        ILD是一组具有高度异质性的弥漫性肺部病变，分为已知病因的ILD和导致IPF的病因不明的特发性间质性肺炎(IIPs)。目前IIP的分类仍然沿用美国胸科学会/欧洲呼吸学会 (2013)版的国际多学科分类,临床上对ILD的分类主要是依据肺活检组织病理和HRCT表现。由于一些非 IPF 的 ILD 可能表现出与 IPF 一样的纤维化性渐进表型，而且对于非 IPF 患者使用抗纤维化药物同样有效，由此推测不同的ILD 可能具有相似的致病分子机制，最终形成纤维化表型促进疾病进展。

        参与IIPs疾病进展的细胞以及分子机制

        (1)IPF：目前IPF的分子机制研究较多，肺泡上皮细胞(AEC)损伤后的异常修复机制启动了IPF的发展和进展，AECs通过多种促纤维化因子的分泌促进成纤维细胞迁移、增殖、激活和分化为肌成纤维细胞，促进 ECM 的沉积。因此IPF 被认为是一种“上皮驱动性疾病”。而成纤维细胞在TGF-β作用下可以增殖并分化为肌成纤维细胞，导致肺纤维化是IPF疾病进展的重要效应细胞。表达 PDGFRα 的间质成纤维细胞、脂肪成纤维细胞、位于毛细血管基底膜间皮细胞和常驻肺间充质祖细胞内的周细胞能够在 IPF中分化为肌成纤维细胞参与疾病发生发展。此外肺泡巨噬细胞 (AMs) 在 IPF 的免疫发病机制及其纤维化进展中发挥关键作用。在信号通路方面，TGF-β受体复合物以及其下游的分子信号传导包括经典信号通路(SMAD2/3)以及非经典激活通路(PI3K, MEK, mTOR等)是促进IPF进展的关键驱动分子。此外，IPF患者的肺上皮细胞中MAPK、ERK、JNK和p38 MAPK信号通路在纤维化过程中均处于激活状态参与肺组织重构。而Wnt/β-catenin 、Sonichedgehog (Shh)通路可以与 TGFβ信号通路的相互串扰共同促进IPF的促纤维化表型。另一方面促进成纤维细胞活化的血小板衍生生长因子 (PDGF) 、活化成纤维细胞的结缔组织生长因子 (CTGF)、肺成纤维细胞中YAP/TAZ信号的激活分泌促纤维化因子共同参与IPF纤维化的进展。

        (2)NSIP和COP：与研究最多的 IPF 相比，NSIP 的分子机制尚不清楚，在 NSIP 患者中也发现了在IPF 中起关键作用的 AECII 细胞凋亡，而且蛋白组学结果表明IPF和纤维化型NSIP 的蛋白质组学特征非常相似。但与IPF不同的是，NSIP蛋白质组学显示其对活性氧和错误折叠蛋白质羰基具有修复功能的抗氧化蛋白高表达，此外CD163+/CD68+比率在NSIP 和 COP 中比率增加，但在IPF中降低，这在一定程度上解释了为什么NSIP患者的预后和生存率要好于IPF患者。还有对IPF 和 NSIP 中不同转录谱和差异表达基因进行富集后发现，NSIP 中与T 细胞免疫反应和白细胞趋化能力相关的基因富集，而 IPF 转录组谱中富含衰老、上皮-间质转化、肌成纤维细胞分化和胶原蛋白沉积相关基因。

        (3)AIP:其特征是快速进行性呼吸衰竭和高死亡率。肌成纤维细胞在弥漫性肺泡损伤进展中起着至关重要的作用是 AIP 的一个重要特征。然而对于肌成纤维细胞的来源仍然不是很清楚，部分学者认为其起源于发生上皮-间质转化的AEC，胸腺细胞分化抗原-1 (THY1)，也称为 CD90，可以调节肺成纤维细胞增殖和纤维化信号传导促进AIP 的进展。

        (4)DIP和RB-ILD：尽管 DIP 和 RB-ILD 属于IIPs，但在过去几年中，吸烟与 RB-ILD 和 DIP 一样与弥漫性间质性肺病 (DILD)的发病机制有关。因此尽管 DIP 和 RB-ILD 发生和发展的分子和细胞机制尚不清楚，但目前大部分研究均表明吸烟与其发生发展密切相关，尼古丁可以引发上皮细胞损伤促进TGF-β 分泌参与疾病进展。此外巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞在RB-ILD 和 DIP 患者的BALF中明显增多。端粒异常缩短和自噬机制受损参与了与吸烟相关的DIP 和 RB-ILD的发病。

        (5) LIP:大多数情况下LIP 与自身免疫性疾病有关, 与疾病进展相关的主要细胞是淋巴细胞、浆细胞、免疫母细胞和巨噬细胞。炎症损伤期间效应 T 细胞的迁移和侵袭参与了LIP 促纤维化的过程可能是促进LIP进展的分子机制，然而如何调节效应 T 细胞向炎性肺间质空间迁移的机制尚不完全清楚。非免疫细胞中HLA-DR异常表达可以引起TGF-β表达升高参与LIP的疾病进展。

        IIP 疾病进展的相关分子机制

        IIP的治疗

        目前关于IIP治疗靶点的研究主要集中于靶向调控纤维化进展的分子。除了吡非尼酮和尼达尼布多项临床前研究表明CTGF 的单克隆抗体(Pamrevlumab)、靶向调节肺泡巨噬细胞中 TGF-β1 信号传导的 rhPTX-2/PRM-151、以及具有抗纤维化作用的 ROCK2 抑制剂(KD025 /SLx-2119)和具有抗纤维化免疫调节作用的间充质干细胞可一定程度上延缓IPF的纤维化进程。NSIP 患者的治疗主要是使用免疫抑制剂包括：皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和利妥昔单抗。此外吡非尼酮对于纤维化型NSIP有一定疗效。AIP除支持治疗外，也可以适当使用糖皮质激素和免疫抑制。RB-ILD 患者在戒烟后没有改善，可以使用激素治疗改善氧合。与干燥综合征相关的 LIP 可以用皮质类激素治疗但其疗效不确切， CTLA-4 单克隆抗体以及利妥昔单抗和贝利木单抗的联合用药对LIP也有一定的疗效。

        不同 IIP 在临床上的诊断和分类仍具有挑战性，因此需要多学科讨论才能确诊，鉴于某些 IIP 的临床病理结果的相似性以及鉴别诊断的复杂性，深入了解促进IIP纤维化进展的分子机制和明确的细胞表型，有助于加深对IIP疾病的认识并为临床方案的制定提供思路。