引言

        慢阻肺是一种常见慢性呼吸系统疾病，以持续性气流受限为特征。目前全球慢阻肺患者高达3.84亿，每年治疗花费超过1000亿美元。中国亦是“慢阻肺”大国，有近1亿慢阻肺患者， 40岁及以上人群患病率高达13.7%，慢阻肺已成为我国主要死亡原因、是现阶段疾病防控重点。为持续推动我国慢阻肺整体防治能力的提升，改善诊断延迟、治疗管理不足等问题，“肺腑之言、对话呼吸”全新启航，期待通过打造呼吸领域专家间的访谈平台，全方位传递慢阻肺从疾病、诊疗再到管理的医学教育信息及前沿科学，积极分享大咖临床经验和学术见解，加强各级医务人员对慢阻肺规范化诊疗的践行、为实现健康中国伟大梦想贡献一份力量。

        第二期“肺腑之言、对话呼吸”特别栏目有幸邀请到同济大学东方医院李强教授和复旦大学中山医院呼吸科宋元林教授一起探讨慢阻肺急性加重管理——三联的循证与实践。主要从中国慢阻肺患者疾病负担、三联吸入制剂的药理及临床价值、中国诊疗指南和临床实践三个方面进行介绍，具体详见以下内容。

        中国慢阻肺患者疾病负担及治疗进展

        中国有近1亿慢阻肺患者，急性加重中位数达3次/年，CAT平均分高达24.4分， 6个月即中断药物治疗者超1/3(图1)。宋元林教授总结有以下四大点：(1)患病率高;(2)急性加重频繁;(3)症状负担重;(4)治疗不规范。“中国慢阻肺患者有沉重的疾病负担和巨大未被满足的治疗需求。过去几十年，虽然已有多种治疗慢阻肺吸入制剂问世，但疾病治疗仍面临诸多挑战，仍有大量患者疾病未得到有效控制。近年来，固定装置的三联药物已在国内上市，期待能给慢阻肺患者治疗带来新的进步。”

        图1中国慢阻肺患病率及疾病负担

        三联吸入制剂的药学价值，临床价值及经济价值

        【药学价值】

        慢阻肺是由多种炎症细胞及炎症介质介导的气道持续性损伤。三联中ICS成分不仅可以减少多种炎性细胞浸润、炎症因子的表达，而且还可以抑制气道粘液高分泌、增强黏液清除，降低气管高反应，减轻气道痉挛，提高β受体的表达。而LAMA和LABA成分通过作用于气道不同受体—拮抗支气管平滑肌M3受体及激动β2受体发挥最佳的呼吸力学改善作用(图2)。

        图2 ICS/LABA/LAMA三联疗法的协同作用

        李强教授认为“三联药物从药理价值分析，其不仅兼顾三种药物不同的药理作用，而且在机制上还能协同互补，抗炎的同时双效扩张慢阻肺患者气道，进一步改善患者肺功能、症状，减少慢阻肺急性加重。以具体药物来看，ICS中布地奈德具有适中的亲脂亲水特性和独特的酯化作用，使其能快速进入气道靶细胞的同时又可长效抗炎;格隆溴铵是高M3受体选择性拮抗剂，福莫特罗也为高β2受体选择性激动剂，均具有速效、长效特点;这三个药物成分联合是相对优化的组合(图3)。”

        图3 布地奈德、格隆溴铵、福莫特罗药理及特点

        【临床获益及经济学价值】

        自2016年来，三联治疗已积累了较多较强的临床研究证据(图4)。目前这些国际多中心的研究均证实，对于有急性加重病史、症状负荷重、肺功能中度以上的慢阻肺患者，相较LAMA，LABA/LAMA和ICS/ LABA，三联药物能进一步减少慢阻肺患者中重度急性加重事件、改善患者症状、肺功能、延缓死亡时间。

        图4 2016-2020年三联治疗相关的临床获益证据

        宋元林教授表示“临床用药不可回避平衡获益和风险之间的关系，但现有研究证据已较好的论证了三联药物有良好的获益风险比(图5)。相比双支扩剂，三联(布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗)每治疗3例可降低1次/年中重度急性加重事件，而需要治疗58例才出现1次肺炎事件，三联规范化治疗后，全因死亡风险显著降低，这在之前的很多临床研究没有看到这种现象，除此之外，三联治疗还可延长慢阻肺患者质量调整生命年,减少急性加重导致的医疗资源消耗。由此可见，三联不仅对于慢阻肺患者个人来说有积极影响，而且对于减轻整个国家的医疗资源负担也有重要价值。(图6)。

        图5 双支扩剂格隆溴铵/福莫特罗与布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗的获益风险比

        图6 三联治疗减少急性加重导致的医疗资源消耗

        三联吸入制剂：从指南到实践

        我国慢阻肺诊治指南对于三联药物的治疗定位相比GOLD全球倡议进行了重要升级，首次将三联作为慢阻肺D组患者初始治疗推荐(图7)。而在随访路径中与GOLD基本保持相同，三联可作为在双联疗法下(LABA/LAMA;ICS/LABA)再发急性加重或在ICS/LABA治疗下仍有持续性呼吸困难患者的升级方案。

        图7 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)初始治疗推荐

        李强教授分析 “针对此次中国慢阻肺诊疗指南将三联作为D组患者初始治疗推荐，这主要是基于我国慢阻肺诊治国情做出的选择，由于慢阻肺疾病早期症状大多隐秘，患者也缺乏认知，所以往往诊断时已明显延迟，而在中国初诊即为中重度者不占少数，另外就疾病管理而言，我国慢阻肺患者接受规范化治疗的比例低，药物依从性差。故将三联治疗定位提前，目的就是希望这类患者能够尽早控制慢阻肺症状，降低急性加重频率，降低死亡风险。”

        【临床实践】

        (1)慢阻肺急性加重住院出院患者

        宋元林教授认为 “慢阻肺急性加重住院代表慢阻肺患者病情的严重恶化，常常伴随着后续越发频繁的急性加重发生、肺功能加速恶化、生活质量降低、合并症及死亡事件风险增加，具有重要的临床指示价值。对于这类患者，治疗和管理的首要关键和核心目标在于降低后续再发急性加重事件、延缓至死亡时间，这对于对减轻患者的长期经济负担也至关重要，所以针对三联吸入应用的临床场景，这应是首先考虑的人群。

        李强教授也表示 “对于这类急性加重高危甚至是死亡高危患者，三联相较其他单药或双联药物，在改善症状、生活质量、肺功能、降低慢阻肺患者中/重度急性加重事件、降低死亡风险方面具有整体改善意义。在中国的临床现状中，首诊慢阻肺即出现重度急性加重住院的患者并不占少数，这些患者同样为急性加重高危患者，药物的积极干预仍非常重要。这类患者在住院期间会接受全身性类固醇激素、吸入的短效支气管扩张剂以及抗生素等急性加重期常规治疗，出院时为巩固和维持药效，三联吸入制剂可发挥良好的药物序贯价值。因此对于即便是首诊的重度急性加重慢阻肺患者，在出院时也可考虑使用三联吸入制剂。”

        (2)肺功能快速下降的慢阻肺患者

        肺功能也是作为药物临床疗效研究中非常重要的评估指标，既往的研究已表明，相比重度肺功能受损患者，慢阻肺在肺功能受累较轻阶段进行药物的及时有效干预，能得到更明显的获益。近年来越来越多的研究数据支持当ICS联合支气管舒张剂时对延缓肺功能下降速率可带来一定程度改善，且三联疗效更佳(图8)。

        图8 ICS的药物延缓肺功能下降速率

        宋元林教授强调“对于肺功能快速下降的慢阻肺患者，为尽快有效延缓肺功能下降速率，需尽早启用三联治疗以期得到更大效益。对于初诊慢阻肺即发现肺功能中重度损害者，需重视和警惕肺功能正快速下降患者，并做到及时有效干预。希望慢阻肺患者不管是轻度、中度还是重度，在初始治疗时肺功能能够得到最大化改善，以前采用二联药物治疗患者肺功能、症状可以一定程度改善，但我们不能说这就满足了，因为如果采用闭合三联，使患者肺功能改善最大化，延缓肺功能每年下降的速度，相当于使肺更年轻了。”

        (3)哮喘-COPD(ACO)重叠患者

        研究数据显示53-55%的慢阻肺患者表现有哮喘特征，66%慢阻肺患者在吸入支扩剂后，肺功能可改善超过15%。在针对哮喘的诊疗建议中GINA指南提出，对于在LABA/ICS联合治疗下仍有气流受限的患者，可考虑添加LAMA治疗。另外一项为期12周的随机开放标签交叉研究，评估了布地奈德/福莫特罗+格隆溴铵相比布地奈德/福莫特罗对于ACO患者的疗效。研究结果示相比双联治疗，三联治疗在提升FEV1、IC及FEF25-75%方面有更显著的临床获益(p<0.01)。因此对于需要ICS和支扩剂联合治疗、或ICS/LABA治疗反应欠佳和/或有气流受限者的哮喘-慢阻肺重叠患者可积极考虑启用三联治疗。

        李强教授指出“在ACO这类病人当中如果单纯的用支扩剂的话，气道炎症往往得不到有效控制，双支扩剂的作用有限，所以针对这部分病人来说，可能三联给药就能够起到更好的作用，一方面正如前面提到三联药物间药物具有协同互补作用，ICS能增强B受体的表达，LABA能提高ICS的作用，而LAMA由于拮抗副交感神经兴奋又能够有效的抑制气道的黏液分泌;另一方面，我们知道EOS被认为是慢阻肺患者启动ICS的有效生物学标记物，而在ACO患者中，EOS一般都是较高水平的，因此，对于ACO患者三联应是临床最优的一个治疗选择。”

        总结

        本期栏目就三联药物对于慢阻肺急性加重管理中临床价值进行了深度探讨。系列临床研究为三联的指南推荐和临床应用提供了非常好的循证医学的依据，而根据国情，中国专家将三联治疗作为D组患者初始治疗的推荐，目前三联药物已经纳入了医保，价格各方面有更多的优惠。因此，期待固定装置三联药物在未来慢阻肺的治疗中发挥更为积极的作用。