引言

        慢阻肺是一种常见慢性呼吸系统疾病，以持续性气流受限为特征。目前全球慢阻肺患者高达3.84亿，每年治疗花费超过1000亿美元。中国亦是“慢阻肺”大国，有近1亿慢阻肺患者， 40岁及以上人群患病率高达13.7%，慢阻肺已成为我国主要死亡原因、是现阶段疾病防控重点。为持续推动我国慢阻肺整体防治能力的提升，改善诊断延迟、治疗管理不足等问题，“肺腑之言、对话呼吸”全新启航，期待通过打造呼吸领域专家间的访谈平台，全方位传递慢阻肺从疾病、诊疗再到管理的医学教育信息及前沿科学，积极分享大咖临床经验和学术见解，加强各级医务人员对慢阻肺规范化诊疗的践行、为实现健康中国伟大梦想贡献一份力量。

        本期“肺腑之言、对话呼吸”特别栏目为第一期，有幸邀请到北京大学第三医院呼吸与危重症医学科孙永昌教授和梁瀛教授一起探讨慢阻肺相关热门话题《优化慢阻肺急性加重预防策略》。主要从慢阻肺急性加重负担及影响、急性加重高危患者的识别和预防策略以及急性加重早期诊断四方面进行介绍，具体详见内容。

        慢阻肺急性加重负担及影响

        慢阻肺急性加重是慢阻肺疾病发展的一大特点，可由多种因素引发，如：呼吸道感染空气污染、吸入变应原、气温变化或不规范治疗等。慢阻肺急性加重是加速慢阻肺疾病进展的关键，系列研究证明即便一次中度急性加重事件，与无急性加重患者相比，未来急性加重风险显著增加26-47%;经历过急性加重事件的患者，肺功能加速恶化，部分患者肺功能无法恢复至基线水平。急性加重事件还会增加合并症风险，研究数据显示发生急性加重事件后，5天内心梗风险增加一倍，10天内卒中风险增加40%。除此，慢阻肺急性加重还给患者带来沉重的经济负担。慢阻肺主要的医疗支出是由急性加重产生，其中住院治疗占比高达77%，我国每例慢阻肺急性加重的总住院费高达2万元。

        孙永昌教授表示“如果把慢阻肺疾病进程比作一辆驶向终点的列车，疾病严重程度代表列车至终点的距离，那么疾病活动度就代表列车奔跑的速度，慢阻肺急性加重频率即表示疾病活动度，慢阻肺急性加重不仅会加速肺功能恶化，而且会加速死亡进程。因此，有效的预防慢阻肺急性加重事件、抑制疾病活动度、就能延缓疾病进程(图1)。”

        图1慢阻肺急性加重对疾病进程的影响

        慢阻肺急性加重高风险因素

        近年来，大量与慢阻肺急性加重相关高危因素的研究结果显示，与慢阻肺急性加重高风险相关因素不仅限于既往关注的慢阻肺急性加重病史、肺功能、症状，而且还包括一些合并症，血生化及影像学指标。因此，需要多维度的对慢阻肺患者急性加重的风险进行评估，以便更加准确的找到需要重点干预的急性加重高风险患者。

        【急性加重病史】

        孙永昌教授认为“ECLIPSE研究是一个里程碑式的研究(图2)，原来我们往往认为急性加重是感染、环境污染、过敏、气候变化等外在因素，通过这项研究让我们认识到慢阻肺急性加重它有内在因素，是一个内在的特质，频繁急性加重患者未来也更容易发生急性加重事件，这样一组人群有一个倾向性，属于急性加重高危患者，这一点要求临床上需要仔细了解患者的病史，尤其是对过去一年当中急性加重病史，患者有无因急性加重调整过治疗方案、看门诊、急诊、住院，需要仔细询问，但目前而言，在临床上我们很多大夫对急性加重史的询问做的还不够，评估的还不够充分，需要重视起来。”

        图2 ECLIPES研究：慢阻肺患者急性加重频率与再发急性加重频率

        【肺功能和症状、活动耐量】

        相比肺功能受累轻、症状负荷轻、活动耐量高，肺功能越差、症状负荷越高、活动耐量的慢阻肺患者未来急性加重风险显著增高;肺功能、症状、活动耐量均会呈动态变化，这其实要求对每个慢阻肺患者做好个体化的随访计划，以实现定期监测和评估，另外不仅需要了解其当前严重程度还要对其变化作重点监测。

        孙永昌教授认为“临床工作需要对我们的慢阻肺病人不但只看肺功能是一个客观指标 同时我们要做CAT评分要对他的症状负担进行评估，而患者的活动耐量情况又可以和患者的主观症状评估可以形成互补，因为长期的气体交换异常，使得患者通常会习惯性地避免体力活动，而在临床诊断过程中，患者未必有明显的呼吸困难等症状的主诉，但通过6分钟步行距离能相对客观的反应到肺功能的受累情况。”

        【合并症】

        多种合并症与患者急性加重风险显著相关，如肺癌、心衰、抑郁、哮喘等均增加未来慢阻肺急性加重风险(图3)。事实上，慢阻肺患者以中老年为主，也是心脑血管疾病等高发人群，慢阻肺和其他合并症互为影响，所以，评估合并症情况也是对慢阻肺整体综合评估中的重要一环。

        图3 伴有合并症的患者急性加重风险情况

        【血生化指标】

        大量研究显示，一些血生化指标与慢阻肺患者未来急性加重风险相关，如：血EOS、白细胞计数CRP和纤维蛋白原水平。有一项研究发现，随着血嗜酸性粒细胞水平升高，急性加重风险也在不断增加，尤其是当血eos≥300的患者相比eos<300细胞/mm3急性加重风险有显著性差异。另外也有一些研究评估了炎症指标如：白细胞计数、CRP和纤维蛋白原水平与急性加重风险的关系(图4)。通过对这些炎症指标测定以及跟踪患者后期急性加重发生概率，结果证明慢阻肺患者稳定期炎症生物标志物水平越高，未来急性加重风险越大，对提示未来急性加重高危风险具有极高的价值。

        图4 炎症生物标志物升高的患者急性加重风险的情况

        【胸部影像学】

        研究显示，肺气肿越明显、气道壁增厚与慢阻肺急性加重风险越高，气道壁厚度每增加1mm，急性加重风险增加1.8倍，肺动脉/主动脉管径的比值大于1时，重度急性加重发生率显著增加(OR值3.44)(图5);而且气道结构变化程度也预示慢阻肺患者未来的死亡风险。

        图5 影像学指标与患者急性加重风险增加相关

        【非规范化用药和不合理的选用吸入装置】

        相比哮喘治疗，慢阻肺病人药物治疗的依从性较差，且擅自停药后急性加重的风险会更高。在吸入装置选择方面，若患者吸气流速不足30L/min时，不建议使用干粉吸入装置(DPI)装置。有研究证明，当吸气流速不足时使用DPI会增加恶性住院返院事件风险(图6)。吸气流速关系着是每个慢阻肺患者是否有效用药，需要定期评估患者的吸气流速。

        图6 吸气流速不足时使用DPI增加恶性住院事件的情况

        预防慢阻肺急性加重的策略

        慢阻肺急性加重的预防由一系列综合性的干预措施组成。首先，建议患者采取基础措施以预防急性发作，包括要求患者减少危险污染物暴露、加强运动锻炼、接种流感疫苗;其次予以必要的肺康复治疗;在药物治疗预防慢阻肺急性加重的药物，主要包括吸入长效β2受体激动剂(LABA)、LABA/LAMA、三联治疗、黏液溶解剂等。

        孙永昌教授表示“血嗜酸粒细胞计数可协助临床评估含ICS的药物对于预防急性加重的获益，除此，在初始ICS治疗中，对于有≥1次中度急性加重的患者即可考虑启用含ICS的药物。目前虽然从全球的范围来看慢阻肺的治疗方案都是逐步升级，也是我们当前的治疗习惯，总是把好药留到后边，但我认为可能要转变一下这样的观念，不是说把好药要留到最后，我们是要把好钢用在刀刃上，因为我国慢阻肺病人症状负担重，肺功能较低、来就诊时往往已到中、晚期，对这些病人逐步升级的观念需要转变，固定装置三联在改善患者症状、改善肺功能 改善生活质量、降低急性加重、降低死亡风险方面的优势更加明显。(图7)”

        图7 慢阻肺急性加重管理的治疗模式

        早期识别慢阻肺急性加重事件

        梁瀛教授介绍“当前慢阻肺患者存在大量未被报告的急性加重事件，由此可推测出中国慢阻肺患者急性加重风险可能被严重低估。慢阻肺急性加重事件未被报告主要原因可能基于两方面：一方面从慢阻肺急性加重定义上来说目前还缺乏一个客观的指标，那么对于慢阻肺急性加重的诊断主要还是基于病人的临床症状和是否改变原有的药物治疗方案，这其实很容易且不可避免的会造成临床医生以及病人的主观偏差(图8a);另一方面 其实在我们中国很多慢阻肺的病人都是老年患者，对疾病欠缺认知也不知道如何去管理疾病，患者对疾病认知缺陷也会使得其忽视对慢阻肺急性加重得及时就诊、延误治疗(图8b)。未被诊断的慢阻肺急性加重同样也会对患者的预后产生影响，增加不良事件风险，因此做好慢阻肺患者急性加重事件的早期诊断也是落实慢阻肺疾病急性加重防治管理工作的的重要一环。”

        图8a 慢阻肺急性加重事件未被报告主要原因(临床医生)

        图8b 慢阻肺急性加重事件未被报告主要原因(慢阻肺患者)

        孙永昌教授表示“临床上确实存在很多的患者对急性加重没有报告，尤其是临床症状较轻，表现为咳嗽、咳痰或者有轻微的呼吸困难加重的轻中度的患者，患者可能在家自行调整了用药，比如增加了吸入药、自行服用了抗生素，此次事件过后，急性加重缓解了，但事件也被隐藏起来了，患者不以为意自然不报告医生、如果此时医生也不仔细询问，就容易忽视，继可能将其作为急性加重低危患者进行治疗，势必带来治疗不足，所以这个问题最重要的，一是增强医生问诊能力， 第二是增强病人对急性加重的意识，采取一些措施让病人能够把这么一个急性加重的事件记录下来并能够报告给医生，这一点还需要在临床上下功夫采取一些切实可行的方法”

        总结

        本期栏目就优化慢阻肺急性加重预防策略进行深度探讨，当前面对日趋增多的慢阻肺群体，如何帮助他们尽可能减少慢阻肺急性加重事件是每位医生的使命。期盼本次访谈能够激发更多医务工作者重视和强化对慢阻肺急性加重预防管理策略，给每位慢阻肺患者带来更积极、健康的明天。