变态反应与免疫疾病领域的顶级国际会议——2021年欧洲变态反应与临床免疫学会(EAACI)大会/年会于北京时间7月10日-7月12日召开。在本次大会上，Marcus Maurer、Enrico Heffler和Philippe Gevaert三位教授为大家分享了一些关于哮喘和鼻息肉的前沿信息。重度过敏性哮喘往往与其他具有共同炎症途径的疾病并存，包括慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、过敏性鼻炎/鼻结膜炎、特应性皮炎、食物过敏和变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)等[1]。有超过40%的重度哮喘患者会伴发CRSwNP[2]。CRSwNP的存在会增加重度哮喘患者的疾病负担[3]，而对CRSwNP的良好控制将有助于对哮喘患者的管理。

        众所周知，免疫球蛋白E(IgE)是哮喘发病机制中重要的免疫介质，而CRSwNP与IgE参与的2型炎症反应有关。因此从理论上讲，抗IgE靶向治疗对重度哮喘伴CRSwNP患者应有较好的疗效。奥马珠单抗是一种重组人源化抗IgE靶向生物制剂，能够降低游离IgE水平并治疗IgE介导的疾病[4]，全球上市已将近20年，其在过敏性哮喘中的疗效和安全性已得到证实。

        本文重点推介的奥马珠单抗治疗CRSwNP的疗效证据主要来自于POLYP 1&2及其开放标签延展研究[5, 6]

        主要结果

        奥马珠单抗治疗4周后，CRSwNP患者的鼻充血评分 (NCS)、总鼻息肉评分 (NPS)和鼻腔鼻窦结局测试22 (SNOT-22)评分较安慰剂组得到显著改善，并在长期治疗(52周)中保持;奥马珠单抗停药后24周，CRSwNP患者的NCS、NPS和SNOT-22评分仍低于基线值

        奥马珠单抗组患者在治疗24周后嗅觉评分、鼻部症状总评分(TNSS)等其他鼻部症状评分相对于基线的改善程度均显著优于安慰剂组

        与安慰剂相比，在合并哮喘的CRSwNP患者中，奥马珠单抗治疗24周可显著提升患者的哮喘相关生活质量

        研究简介

        研究设计如图 1所示。POLY 1和POLYP 2是两项设计相同的3期研究，共纳入265例重度CRSwNP患者(POLYP 1 n=138，其中74例合并哮喘;POLYP 2 n=127，其中77例合并哮喘)。按1:1的比例将患者随机分入奥马珠单抗组和安慰剂组，共治疗24周;接着是持续52周的开放标签延展期，包括28周的奥马珠单抗治疗(所有患者均接受)和为期24周的随访。观测指标包括NCS、NPS、SNOT-22、嗅觉评分、TNSS、哮喘生活质量问卷(AQLQ)、鼻后滴流评分、鼻漏评分和University of Pennsylvania Smell Identification Test(UPIST)嗅觉测试等。

        图 1 POLYP 1&2和开放标签延展研究设计

        主要终点——24周NCS和NPS评分相比基线的变化

        在0-24周内，患者的NCS和NPS评分变化情况如图 2所示。奥马珠单抗治疗4周后，CRSwNP患者的NCS和NPS评分相比安慰剂组得到显著改善。在第24周时，与安慰剂组相比，两项研究中奥马珠单抗组患者的NCS和NPS评分都得到了显著改善。

        图 2 患者NCS和NPS评分在0-24周的变化

        次要终点——其他研究指标相比基线的变化

        在第16周时，与安慰剂组相比，两项研究中奥马珠单抗组患者的NCS和NPS评分的降低程度更为显著。在第24周时，奥马珠单抗组患者的其他鼻部研究指标相比基线的改善程度均显著优于安慰剂组(表 1)。与安慰剂相比，在合并哮喘的CRSwNP患者中，奥马珠单抗治疗24周后AQLQ评分相比基线≥0.5的患者比例显著增加。

        表 1 其他研究指标相比基线的变化

        开放标签延展期——NPS评分变化

        如图 3所示，在开放标签延展期的奥马珠单抗治疗期间(24-52周)，之前接受奥马珠单抗或安慰剂患者的NPS评分相比开始时(第24周)均得到较大幅度的改善。在整个随访期间(52-76周)，患者的NPS评分始终低于基线值。

        图 3 开放标签延展期中患者NPS评分变化

        开放标签延展期——NCS评分变化

        在24-52周时，无论在前24周是否接受奥马珠单抗，患者的NCS评分均得到进一步下降(图 4)。在奥马珠单抗停药后(第52周)，患者的NCS评分逐渐升高，但在随访结束时(76周)患者的NCS评分仍大幅低于基线值。

        图 4 开放标签延展期中患者NCS评分变化

        开放标签延展期——SNOT-22评分变化

        如图 5所示，患者SNOT-22评分的变化趋势与NPS和NCS评分类似，在整个开放标签延展期患者的SNOT-22评分均显著低于基线值。

        图 5 开放标签延展期中患者NCS评分变化

        专家点评

        CRSwNP是一种慢性疾病，该病的症状负担较重，会对患者的生活质量产生很大的影响[7-9]。许多CRSwNP患者未能从鼻内糖皮质激素(INCS)治疗中获益，需要反复使用系统糖皮质激素(SCS)或进行鼻窦手术[7, 10]。然而，约80%鼻窦手术成功的CRSwNP患者仍会在12年后复发[11]。因此目前CRSwNP的治疗亟需有效的疗法进行补充。在POLYP 1&2研究及其开放标签延展期中，奥马珠单抗长期治疗可全面改善CRSwNP患者的相关评分。多个指标在第4周的改善程度显著优于安慰剂，并在52周的治疗期间持续改善，这表明奥马珠单抗对于CRSwNP具有快速且持续的疗效。研究中纳入了超过半数的CRSwNP合并哮喘患者，结果示患者哮喘相关的生活质量也得到了显著改善。过敏性哮喘和CRSwNP具有相同的炎症途径，过敏性哮喘患者中有相当一部分患有CRSwNP，而对CRSwNP的治疗也有助于对哮喘的管理。在哮喘合并CRSwNP患者中，奥马珠单抗可以做到“一箭双雕”，相辅相成，同时改善哮喘和CRSwNP症状，提高生活质量并降低患者的用药负担。可以预见的是，奥马珠单抗的应用将为更多伴或不伴哮喘的CRSwNP患者带来获益。

        参考文献

        1.Humbert M, et al.J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7(5):1418-1429

        2.Heffler E, et al.J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7(5):1462-1468

        3.Canonica GW, et al.Respir Med 2020;166:105947

        4.Thomson NC, et al.Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 2012;6:27-40

        5.Gevaert P, et al.J Allergy Clin Immunol 2020;146(3):595-605

        6.Gevaert P et al. Presented at the American College of Asthma, Allergy and Immunology Annual Meeting, November 13-15.2020

        7.Stevens WW, et al.J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4(4):565-572

        8.Koennecke M, et al.Allergo J Int 2018;27(2):56-65

        9.Kowalski ML, et al.Allergy 2019;74(1):28-39

        10.DeConde AS, et al.Laryngoscope 2017;127(3):550-555

        11.Calus L, et al.Clin Transl Allergy 2019;9:30