背景

        粘液栓能够使哮喘病情加重，导致肺功能的下降和致死性的急性加重。MUC5AC是一种与粘液栓形成有关的分泌型粘蛋白，并且城市哮喘儿童气道阻塞的形成和哮喘的急性加重与MUC5AC基因表达有关。然而，MUC5AC表达的遗传决定因素尚未明确。

        目标

        评估影响哮喘儿童MUC5AC表达并与肺功能相关的单核苷酸多态性(SNPs)。

        方法

        此研究的研究对象是以黑人和西班牙裔城市儿童为主的2组队列，一个是高哮喘风险的出生队列和一个有急性发作倾向的哮喘队列。使用其上呼吸道样本的RNA测序数据，并进行顺式表达数量性状位点(eQTL)和等位基因特异性表达分析。在哮喘急性发作初期，进一步研究了可诱导的MUC5AC eQTL，探索与肺功能参数相关并有意义的eQTL SNPs，并在DNA调控数据库中验证了它们的功能效应。

        结果

        MUC5AC基因中存在两组独立的SNPs与MUC5AC的表达显著相关。此外，这些SNPs与哮喘急性发作期间MUC5AC的表达具有较强的eQTL相关性，这与诱导分析表达结果一致。1组SNPs与肺功能下降有显著相关性。这些SNPs包含多个EGR1转录因子结合位点，提示了其作用机制。

        结论

        研究结果证明了器官特异性RNA测序数据在确定关键疾病致病途径遗传因素方面的适用性。尤其是它们指出导致哮喘粘液栓易发的重要遗传变异，可进一步在哮喘表型和疾病管理策略中发挥针对性的重要作用。

        点评

        目前哮喘遗传率的估计范围是35% ~ 90%，但全基因组研究中所观察到的遗传率远低于此估计值，考虑可能与种族、表型和分子异质性以及研究方法的局限性有关。并且全基因组研究中，许多基因变异所导致的表型差异尚不完全清楚。MUC5AC是气道内粘液栓的重要组成成分，主要通过与气道高反应性和粘液栓形成的联系在哮喘中起致病作用，其过度表达与儿童反复喘息、哮喘急性加重和肺功能进行性下降有关。此研究验证了在哮喘急性发作期间，MUC5AC 基因型在气道中的差异性调节表达，进一步将MUC5AC的多态性与哮喘联系起来。此研究在技术上结合了eQTL、等位基因特异性表达分析和诱导分析来确定与哮喘致病途径有关的遗传因素。但此文章仅针对上气道的样本进行研究，并将实验结果及结论外推至下气道。尚需进一步验证所发现SNPs的功能效应，并进一步探索它们的作用机制。

        参考文献：

        Altman MC, Flynn K, Rosasco MG, et al. Inducible expression quantitative trait locus analysis of the MUC5AC gene in asthma in urban populations of children. J Allergy Clin Immunol. 2021; S0091-6749(21)00806-X. DOI: 10.1016/j.jaci.2021.04.035

        影响因子： IF (2021):10.793

        翻译：

        国家儿童医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心

        首都医科大学附属北京儿童医院 呼吸科 韩鹏

        审校：

        国家儿童医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心

        首都医科大学附属北京儿童医院 翻译小组