引 言

        结缔组织疾病相关间质性肺炎(CTD-IP)是特发性间质性肺炎(IIPs)最常见和最重要的鉴别诊断，CTD-IP患者的预后明显优于特发性肺纤维化(IPF)患者1-2。CTD 患者具有典型的肺外表现，包括皮疹和关节痛，每个 CTD 都有特定的诊断标准，包括这些肺外特征。然而，20%-30%的IIP患者表现出自身免疫性特征，但不符合任何定义的CTD标准3。2015年，ERS/ATS成立了一个多国家多学科专家组，提出了更全面的具有自身免疫特征的间质性肺炎 (IPAF) 标准，作为未来研究的平台。

        然而迄今为止，自身免疫性特征对IIP患者的预后影响仍尚未完全阐明。自身免疫特征的存在是否与IIP的预后相关，具有自身免疫特征的IIP患者是否应该接受不同的治疗一直是被关注的问题。最近，Enomoto等人发表在《Thorax》杂志上的一项研究重新关注了该问题，这也是目前第一个长期随访地，系统性评估其预后意义的，来自日本的全国性多中心前瞻性研究。

        对象和方法

        在这项全国性的多中心研究中，从2013年至2019年，连续性地对15岁或以上就诊或转诊到日本28家医院呼吸科的患者进行前瞻性登记并进行随访。在诊断为IIP时，使用包括症状/体征和自身抗体在内的检查清单，系统地评估63个提示结缔组织疾病的特征。检查清单包含了IPAF诊断标准的大部分项目。该研究对患者进行了随访。临床表型被纳入聚类分析。

        主要结果

        1. IIPs患者的临床特征

        该研究最终纳入376名IIP患者，中位年龄为71岁(24-91)，男性248人(66.0%)，女性128人(34.0%)。272人(72.3%)有慢性发病(≥3个月)。FVC功能相对保留(中位数81.8%)，而肺一氧化碳弥散功能(DLCO)受损(中位数66.2%)。中位观察期为35个月。

        2. IIP的临床分类及预后

        376名IIP患者中，主要包括IPF(117例)、NSIP(28例)、COP(22例)、UCIPP(187例)患者。IPF和NSIP(HR=0.156，p=0.022)，IPF和COP(HR<0.001，p=0.029)之间存在显著的预后差异。

        3. 符合IPAF标准的IIP患者的比例

        符合IPAF标准的IIP患者的比例如图1所示。在所有患者中，符合IPAF标准的患者比例为18.6%(70例)。在每个IIPs分类中，NSIP(50%)或COP(47.8%)中符合IPAF标准的患者百分比显著高于IPF(6%)或UCIIP(18.4%)(图1，p<0.01)。

        图1 IIP患者符合IPAF诊断的频率

        4. IPAF患者的临床特征

        在70例符合IPAF标准的患者(18.6%)中，诊断IPAF涉及领域，最常见的组合是血清学表现和形态学表现(41例)，其次是血清学表现和临床表现 (30例)，及形态学表现和临床表现(21例)。11名患者满足了所有这三个领域。

        在观察期间未进展为CTD 的IIP患者中，对比non-IPAF 患者，IPAF 患者明显更年轻 (r=0.23, p=0.005)，主要是女性 (OR=2.49, p=0.002)，更有可能从不吸烟 (OR=1.91, p=0.046 ) 并且有 NSIP (OR=5.46, p<0.001) 或 COP (OR=5.20,p<0.001) ，但不是 IPF (OR=0.20, p<0.001)。

        5. IPAF和non-IPAF患者系统性自身免疫性疾病的发病率

        在观察期间，17例患者(4.5%)出现了明确的系统性自身免疫性疾病。最常见的全身性自身免疫性疾病是RA(29%)，其次是干燥综合征(24%)、显微镜下多血管炎(18%)和188bet在线平台网址 (12%)(图2A)。在这17例患者中，IPAF患者中有9例(12.9%)，non-IPAF患者中有8例(2.6%)出现了系统性自身免疫性疾病。IPAF患者全身自身免疫性疾病的发生率明显高于non-IPAF患者(1年发生系统性自身免疫性疾病的累积发生率：分别为4.42%和0.89%，p<0.001，HR=4.680) (图2B)。系统性自身免疫性疾病常在诊断为IIP后2年内发生。

        图2 IIPs诊断后出现明确的系统性自身免疫性疾病

        6. IPAF和non-IPAF患者的生存率比较

        在所有IIP患者中，IPAF患者的生存期均明显长于non-IPAF患者(log-rank，p<0.001，HR=0.113;图3A)。然而，在IPF队列中，IPAF患者和non-IPAF患者之间的生存率没有显著差异(p=0.149)(图3B)。但是，在非IPF队列中，IPAF患者的生存期明显长于non-IPAF 患者(p=0.003，HR=0.157;图3C)。此外，抗ARS体的存在并不影响IPAF的患者的生存率(log-rank，p=0.282)。

        在随访期间，376例患者中有77例(20.5%)死亡。最常见的死亡原因是急性加重(36%)，其次是慢性进行性呼吸衰竭(34%)和肺癌(9%)(图4A)。IPAF患者死亡率为3.3%，non-IPAF患者死亡率为24.3%。IPAF 患者经历的急性加重显着少于non-IPAF 患者(1 年累积发生率：0.81% 与 3.79%，Gray 检验 p=0.019，Fine-Gray HR=0.137)(图 4B)。

        图3 IPAF和non-IPAF患者的生存率

        图4 死亡原因及IIPs急性加重的发生率

        7. IPAF作为IIP的预后因素分析

        在所有IIPs患者中，利用经调整年龄、性别、FVC%后的多因素COX风险模型，证实IPAF是一个显著的有利预后因素(HR=0.149，p=0.001)。然而，在IPF队列中，IPAF不是预后因素。但是，在非IPF队列中，IPAF仍然是一个显著的有利预后因素(HR=0.180，p=0.013)。

        8.PAM聚类分析

        使用 PAM 算法，该研究将 IIP患者分为4个集群(cluster)。cluster1：主要由男性IPF患者构成，该组慢性发病史、吸烟史、AE和抗纤维化药物治疗的患者多。cluster2：主要由慢性发病和肺功能稳定的男性患者构成，体检发现且没有症状者多。cluster3：主要由具有自身免疫性特征的女性非IPF患者组成，亚急性起病、有症状且无吸烟史患者多，具有自身免疫症状、自身抗体阳性、IPAF患者多。该组许多患者接受了免疫抑制剂治疗。cluster4：主要由有症状的非IPF患者组成，易出现急性/亚急性发作，较多患者接受了免疫抑制药物治疗。生存分析显示，cluster2和cluster3的患者预后明显优于cluster1(图5;log-rank，p=0.006 and p=0.024)。

        图5 通过围绕PAM聚类分析，确定每个聚类的生存率

        我的观点

        1. 2018年，一项纳入了163名IPF患者及31名NSIP患者的回顾性研究显示，具有IPAF诊断患者的生存期明显长于non-IPAF患者4。而同年，另一项纳入了1429名IIP及未分化结缔组织病相关间质性肺病 (UCTD-ILD) 患者的回顾性研究却显示，具有IPAF诊断患者的生存率远低于non-IPAF患者5。自身免疫症状/体征、血清自身抗体随着疾病的进展而变化，而既往研究均为回顾性研究，故IPAF作为IIP患者预后因素的相互矛盾的结果可能与获取这些信息的时间点不同有关。

        2.该研究的主要发现为，IPAF比non-IPAF患者更容易发生系统性自身免疫性疾病，且急性加重的频率较低。IPAF诊断与IIPs患者更好的生存率显著相关，是IIPs患者和非IPF患者独立的阳性预后因素，但不是IPF患者的预后因素。

        3.虽然该研究发现，IPAF比non-IPAF患者更容易发生系统性自身免疫性疾病(12.9% VS 2.6%)，然而，在相对较长的观察期(中位35个月)内，仍有超过85%的IPAF患者没有发展为任何系统性自身免疫性疾病。在另一项单中心前瞻性研究中(中位观察期45个月)，也有86.6%的IPAF患者没有发展为任何系统性自身免疫性疾病6。但是该两项研究未对进展为系统性自身免疫性疾病的IPAF患者及没有进展为系统性自身免疫性疾病的IPAF患者进行进一步亚组分析，这也可能是未来的研究方向。

        4.目前，对于具有自身免疫特征的IIP患者是否应该免疫抑制剂治疗仍存在争议。然而该研究发现，cluster3和cluster4的患者都主要为非IPF患者且多接受免疫抑制剂治疗，然而cluster3患者预后明显优于cluster1患者，而未见cluster4患者预后明显优于cluster1患者。出现该结果的原因很可能是cluter3中患者具有自身免疫症状、自身抗体阳性出现率高，IPAF患者多的特点，在此基础上使用免疫抑制剂治疗，改善了cluter3中患者的预后。该结果对于具有自身免疫特征的IIP患者的免疫抑制剂治疗具有重要提示意义。

        参考文献

        1. Enomoto N, Suda T, Kato M, et al. Quantitative analysis of fibroblastic foci in usual interstitial pneumonia. Chest 2006;130:22–9.

        2. Oldham JM, Adegunsoye A, Valenzi E, et al. Characterisation of patients with interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J 2016;47:1767–75.

        3. Assayag D, Kim EJ, Elicker BM, et al. Survival in interstitial pneumonia with features of autoimmune disease: a comparison of proposed criteria. Respir Med 2015;109:1326–31.

        4. Yoshimura K, Kono M, Enomoto Y, et al. Distinctive characteristics and prognostic significance of interstitial pneumonia with autoimmune features in patients with chronic fibrosing interstitial pneumonia. Respir Med 2018;137:167–75.

        5. Dai J, Wang L, Yan X, et al. Clinical features, risk factors, and outcomes of patients with interstitial pneumonia with autoimmune features: a population-based study. Clin Rheumatol 2018;37:2125–32.

        6. Sebastiani M, Cassone G, De Pasquale L, et al. Interstitial pneumonia with autoimmune features: a single center prospective follow-up study. Autoimmun Rev 2020;19:102451.