研究概要

        目 的

        共悬浮递送™技术已用于压力定量吸入的硫酸沙丁胺醇混悬剂(AS MDI,PT007，以下简称“AS MDI”)，研究评估AS MDI与硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂(Proventil®)的有效性和安全性，以确定随后III期临床试验中用于SABA/ICS联合制剂(PT027)的AS MDI最佳剂量。

        设 计

        ASPEN和ANTORA是在持续性哮喘患者中进行的两项关于AS MDI与Proventil的多中心、随机交叉的II期临床研究。

        ASPEN是一项开放标签、两期、累积剂量的研究，ANTORA是一项单剂量、五期、剂量范围的研究。

        在ASPEN研究中，46名患者接受累积剂量治疗(每隔30分钟吸入1+1+2+4+8次，每次90μg)，按以下2种方案中的一种进行：AS MDI/Proventil或Proventil/AS MDI。

        在ANTORA研究中，由AS MDI(90μg或180μg)、安慰剂MDI、Proventil(90μg或180μg)组合形成10个治疗组，86名患者被随机分到其中一组。

        终点指标

        ASPEN研究的主要终点是每次累积剂量达1 440μg 30分钟后FEV1较基线的变化;ANTORA研究的主要终点是FEV1 AUC0-6较基线的变化。两项研究都对安全性进行评估。

        准入条件

        符合随机化条件的受试者年龄介于18～45岁(ASPEN)和12～65岁(ANTORA);在筛查前至少有6个月经医生诊断为稳定持续性哮喘;在筛查前曾按需单独接受SABA或稳定中低剂量的ICS，或联合LABA治疗超过30天;使用支气管扩张剂前，FEV1占预计值百分比≥40%且<90%(ASPEN)，≥50%且<80%(ANTORA);使用AS治疗后可逆性≥15%。

        统计分析

        ASPEN和ANTORA研究均采用线性混合效应模型进行数据分析。

        主要结果

        在ASPEN研究中，45名患者完成了研究，平均年龄为34.2岁(20～45岁)，其中女性占比48.9%。在ANTORA研究中，78名患者完成了研究，平均年龄为42.6岁(13～64岁)，其中女性占比53.8%。

        ASPEN

        AS MDI和Proventil的累积剂量与FEV1(每次给药后30分钟)的最小二乘(LS，least squares)均值变化相关，且两者效果相当，约在第1次累积剂量给药后2.5小时达到峰值(图1)。AS MDI和Proventil的最后1次累积剂量后FEV1 AUC 0–6较基线的变化相当，其LS均值改善分别为561mL(95% CI 448，674)和602mL(95% CI 489，715)，其LS均差为−40mL(90% CI−77，−4)，在预定义±200mL的等效范围内。

        图1 在ASPEN研究中，每次累积剂量后30分钟和最后1次累积剂量后6小时FEV1较基线经调整后的平均变化(±SE) (L)，箭头表示5剂药物的服用时间。SE标准误差。

        最后1次累积剂量给药后，与Proventil相比，AS MDI在QTcF、心率、血糖中，LS均值变化和时间加权均值较基线的最大变化较小;在收缩压、舒张压中，LS均值变化和时间加权均值较基线的变化略大;在血钾中，二者变化相似(表1)。

        表1 ASPEN研究中最后一次累积剂量后6小时内肺外药效学参数相较于基线的最大变化和时间加权平均变化

        LS最小二乘法、QTcF 经frederia校正的QT间期。

        AS MDI和Proventil沙丁胺醇的平均血药浓度随着累积剂量的增加而增加，在最后1次累积剂量给药后，Proventil的血药浓度急剧上升，随后急剧下降，相反，AS MDI的平均血药浓度在最后1次累积给药后1小时内保持稳定，这也表明了AS MDI的药物吸收时间较长。此外，在所有时间点上，AS MDI的平均血药浓度均低于Proventil(图2)。AS MDI沙丁胺醇的平均Cmax(最大血药浓度)和AUC0-t(从给药前到最后1次测量血药浓度的浓度-时间曲线下面积)低于Proventil。疗程中，AS MDI和Proventil达最大血药浓度的中位时间相似，分别为第1次累积剂量给药后2.6小时和2.4小时。AS MDI的AS生物利用度比Proventil低约21%～27%。

        图2 ASPEN研究中平均(±SE)血浆AS浓度-时间曲线(药代动力学分析集)

        箭头表示5次给药。

        ANTORA

        在主要和次要疗效终点指标方面，AS MDI和Proventil的两种给药剂量均优于安慰剂，有统计学意义(均为P<0.0001)。在FEV1 AUC0-6和FEV1 AUC0-4中，AS MDI 90μg和180μg与安慰剂的LS均值差分别为134mL、196mL、183mL和250mL(均为P<0.0001);Proventil 90μg和180μg与安慰剂的LS均值差分别为171mL、212mL、217mL和269mL(均为P<0.0001)。在2个疗效终点，AS MDI 90μg和180μg都不逊于Proventil，两者FEV1 AUC0-6和AUC0-4差异的95%CI均高于预先定义的100mL非劣化临界值。对于FEV1峰值变化，AS MDI和Proventil 的90μg和180μg均优于安慰剂，有统计学意义，其LS均值分别为199mL、275mL、239mL、282mL(均为P<0.0001)。与90μg相比，AS MDI和Proventil 180μg使用后6小时内FEV1较基线的变化更大(图3)。在所有试验组中，治疗出现反应(即FEV1改善12%)的中位时间约为7分钟。与安慰剂相比，所有试验组中患者FEV1改善12%的比例更高，其中180μg较90μg的比例更高。

        图3 ANTORA研究中FEV1 (L)随时间的平均变化

        安全性和耐受性

        在ASPEN研究中，与治疗相关不良事件的总体发生率分别为13.3%(AS MDI)和19.6%(Proventil) ，以轻症为主，报道最多的不良反应为“感觉紧张”和“震颤”。

        在ANTORA研究中，仅有3名患者使用Proventil后出现了不良反应，都以轻症为主，均不认为与治疗相关，且无剂量相关趋势。

        讨 论

        ASPEN和ANTORA两项研究结果均表明，AS MDI在改善肺功能方面与Proventil相当。

        ASPEN研究中，与AS MDI相比，Proventil对全身暴露、肺外药效学和安全性参数的影响更大，这可能与Proventil含有油酸和乙醇有关，油酸被证明可以增加肺对蛋白质的吸收，而乙醇的加入可能会溶解混悬液中的一些AS，从而导致更快的吸收，这些添加剂可能解释了全身暴露增加的原因，从而增加了Proventil的肺外效应。这也可以解释Proventil在最后1次累积剂量给药后AS血药浓度急剧升高的原因，而AS MDI有更长的吸收周期。

        关键结论

        AS在剂量范围和累积剂量达1440μg后，联合共悬浮递送™技术的AS MDI与Proventil的支气管舒张作用相当，且耐受性更好、肺外效应更小、全身暴露更低，支持选择AS MDI 180μg单独或与ICS联合应用于III期临床研究。