​肺动脉高压(PAH)的特征是肺血管重构，细胞增殖和长期预后不良。BMP信号通路的功能异常与遗传性和特发性PAH相关。

        Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension.

        影响因子：74.699

        PMID：33789009

        期刊年卷：N Engl J Med 2021 Apr 01;384(13)

        第一作者：Marc Humbert, M.D

        研究背景：

        肺动脉高压(PAH)的特征是肺血管重构，细胞增殖和长期预后不良。BMP信号通路的功能异常与遗传性和特发性PAH相关。Sotatercept，一种新型融合蛋白，结合激活素和生长分化因子，可恢复growth-promoting 和 growth-inhibiting 信号通路之间的平衡。

        研究方法：

        在这项为期24周的多中心试验中，研究随机分配了106位接受肺动脉高压背景治疗的成人接受皮下注射的sotertercept，一组为每3周以0.3毫克/千克的剂量服用，另一组每3周0.7毫克/千克的剂量服用，以及安慰剂组。

        主要终点是从基线到第24周肺血管阻力的变化。

        三组之间的基线特征相似。

        研究结果：

        从基线到第24周：

        sotatercept 0.3 mg组与安慰剂组之间肺血管阻力的最小二乘均方差为-145.8 dyn·sec··cm(95%置信区间[CI]，-241.0至- 50.6;P = 0.003)。

        Sotatercept 0.7 mg组与安慰剂组之间的最小二乘均差为-239.5 dyn·ssec·s·cm(95%CI，-329.3至-149.7; P <0.001)。

        在第24周时：

        Sotatercept 0.3 mg组与安慰剂组之间的基线在6分钟步行距离内的变化的最小二乘均方差为29.4 m(95%CI，3.8至55.0)。

        Sotatercept 0.7 mg组与安慰剂组之间的最小二乘均差为21.4 m(95%CI，-2.8至45.7)。

        Sotatercept还与N端前B型利钠肽水平降低有关。

        血小板减少症和血红蛋白水平升高是最常见的血液学不良事件。

        sotatercept 0.7 mg组的一名患者死于心脏骤停。

        结论：Sotatercept治疗可降低接受肺动脉高压背景治疗的患者的肺血管阻力。

        Editorial from John H. Newman, M.D.

        为什么抑制TGF-β途径是一种有效的方法?

        答案在于遗传学的发现，大约70%至80%的HPAH和大约20%至30%的IPAH是涉及BMPR2的功能受损的后果.

        BMPR2的突变和损伤可能导致其他增生性和促炎性TGF-β途径中的功能增强，可能导致肺血管阻塞和纤维化。

        因此，我们推断未突变的BMPR2充当这些疾病的“刹车”。疾病途径和突变的BMPR2不能有效地阻断它们。为什么BMPR2除了参与骨骼功能外，还参与纤维化和小肺小动脉的阻塞仍然是一个谜。

        融合蛋白sotatercept的本质是什么?

        Sotatercept被设计为结合和捕获TGF-β家族配体激活素。它由与人IgG1 Fc结构域融合的IIA型人类激活素受体的胞外结构域组成。激活素受体参与遗传性出血性毛细血管扩张，其参与肺动脉高压很少见，但众所周知。融合蛋白中的激活素受体与细胞外激活素结合，阻止其激活天然细胞激活素受体，从而将其捕获。Fc区似乎是蛋白质的稳定部分。

        Sotatercept是一流的药物，具有极好的理论潜力，可重新平衡TGF-β系统，在24周的试验中，它显示出有益的效果。试验结果证明需要进行更长的试验并纳入更多的患者。还可能需要测试TGF-β大家族中可能与肺动脉高压发展有关的其他配体和受体。在试验过程中观察到的不良反应是可以控制的，并且在很大程度上是可以预测的。鉴于先前的研究结果，在某些患者中血红蛋白水平升高是可以预测的，因为TGF-β参与了造血作用。其他对炎症反应，伤口愈合，骨骼功能和右心室功能的潜在长期影响 必须等待更长的观察。对于这种困难和致命的疾病，这是一个有利的进步。

        原文链接：

        https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2024277?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed