肺癌是癌症相关死亡的主要原因。目前的治疗方法采用免疫疗法，通常与化疗相结合，但对患者的好处仍然很小。在一项新的临床前研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员发现了一种新的方法可以增强免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, ICB)在治疗肺癌时的效果。相关研究结果发表在2021年8月11日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Overcoming microenvironmental resistance to PD-1 blockade in genetically engineered lung cancer models”。论文通讯作者为洛桑联邦理工学院的Michele De Palma教授。论文第一作者为De Palma实验室的博士后研究员Amaia Martinez-Usatorre和De Palma实验室的博士生Ece Kadioglu。

Martinez-Usatorre说，“作为一种被批准用于肺癌治疗的免疫疗法类型，ICB属于一类可以刺激CD8T细胞攻击肿瘤的药物。不幸的是，只有大约五分之一的肺癌患者从ICB中受益，而且持久的反应也很少见。”

科学家们正试图提高ICB在肺癌中的疗效，通常是通过将ICB与其他药物相结合以直接增强CD8 T细胞的效果。但如果肿瘤中没有足够的CD8 T细胞--肺癌中通常就是这样--这并不有效。

这些作者研究了肺癌模型，该模型的肿瘤经过基因改造，具有人类肺癌疾病中发现的突变。Martinez-Usatorre解释说，“这些肿瘤像人类肺癌一样，同样难以用现有的抗癌药物治疗。”

De Palma实验室此前已发现，通过使用抗血管生成药物(anti-angiogenic drug)，使肿瘤的血管对CD8 T细胞更加开放，有可能增加乳腺肿瘤中的CD8 T细胞数量。当抗血管生成药物与ICB结合时，更多的CD8 T细胞被招募到肿瘤中。在ICB的支持下，这支强化的CD8 T细胞军队能够更好地对抗肿瘤。

这种新方法也已经在患者身上进行了测试，并改善了针对某些其他癌症类型(如肝癌)的治疗，它最近已经成为一种被批准的疗法。出乎意料的是，这些作者发现，这种药物组合在肺癌模型中不起作用。Martinez-Usatorre解释说，“事实上，我们发现，当我们将抗血管生成药物与ICB相结合时，一些肺部肿瘤甚至显得生长得更快。这是一个明显的悖论......也是一个挫折。”

进一步的研究揭示了可能的罪魁祸首：除了CD8 T细胞，抗血管生成药物还促进另一种类型的T细胞---称为调节性T细胞(Treg)---的招募。在健康的器官中，这两种类型的T细胞协同工作：CD8 T细胞帮助清除受感染的细胞，而Treg细胞保护组织，防止长期可能发生的损害。

Kadioglu说，“这是一个坏消息，因为Treg细胞已知是免疫抑制性的，这意味着它们可以阻挠CD8 T细胞对癌症的免疫反应。ICB无法区分‘好的’CD8 T细胞和‘坏的’Treg细胞。它对这两种细胞都进行了激活。更多的Treg细胞意味着更多的免疫抑制作用，因而促进了肿瘤的生长。”

为了应对这种情况，这些细胞随后着手确定Treg细胞的弱点。他们发现，它们在肿瘤中的生存取决于另一种类型的免疫细胞，即巨噬细胞。巨噬细胞带来了一个问题，因为它们不仅帮助Treg细胞茁壮成长，而且还以许多方式支持癌症的生长。

Martinez-Usatorre说，“当我们分析人类肺癌数据集时，我们发现，巨噬细胞越多，肺部肿瘤中的Treg细胞就越多。这证实了我们很可能取得了一些发现，我们在实验性肿瘤模型中取得的发现对人类疾病有意义。巨噬细胞和Treg细胞在肺癌中建立了一种危险的联系。为了提高ICB的疗效，我们需要打破这种联系。”

这些作者发现，肺部肿瘤中存在两种不同类型的巨噬细胞，它们都有助于支持Treg细胞。为了确定在药理学上靶向它们的分子，他们对它们进行了“分析”。一种类型的肿瘤相关巨噬细胞表达蛋白质CSF1R，并需要它来生存，因此他们能够通过使用阻断CSF1R的抗体来从肿瘤中消除它。但这对第二种类型的巨噬细胞不起作用，因为它不表达CSF1R，也不依赖它。然而，他们发现它对一种叫做顺铂的化疗药物很敏感，这种化疗药物通常是给肺癌患者服用的。

这种结合顺铂和CSF1R抗体的双线攻击消除了这两种巨噬细胞类型，并在肿瘤中留下很少的巨噬细胞。接着，Treg细胞也被消除了，因为它们缺乏至关重要的巨噬细胞支持。当巨噬细胞和Treg细胞被消除后，只有“好的”CD8 T细胞仍然存在于肿瘤中。随着不受Treg细胞抑制的CD8 T细胞数量的增加，ICB对肿瘤的作用被释放出来，从而提供了显著的益处。

Martinez-Usatorre说，“我们实际上能够诱导大约70%的肺部肿瘤消退。作为比较，目前只有15-20%的人类肺癌肿瘤对ICB有反应。因此，如果这种策略能够在患者体内进行临床转化，那将是非常有意义的。”

De Palma教授说，“这种组合很有希望，可以在肺癌患者中进行测试。这是这项研究的一个真正成就。我们目前正在讨论将其推进到临床试验。由于我们在这个实验中使用的药物---顺铂和CSF1R抗体---已被批准用于治疗某些人类疾病，这可能会加快该策略的临床测试。”