2013年，免疫检查点抑制剂治疗肺癌，被《Science》评为该年度最重要的科学突破No.1，从此免疫治疗在全球应用如火如荼，但是，天长地久有时尽，此药绵绵有绝期否?

        研究概要

        PD-1抑制剂的开发极大改变了晚期或复发非小细胞肺癌患者的治疗。然而，对其持续使用的预后是有争议的，尤其是对于经多期治疗没有进展的患者。此项随机对照试验纳入了对PD-1途径抑制剂治疗>12个月反应良好的患者。目的是从总体生存率的角度，确认PD-1途径抑制剂停用相对于继续使用的非劣效性。在3年的时间里，有216名患者被纳入研究。该试验已在日本临床试验注册中心注册jRCT1031190032，并计划进行一项使用Guardant360®检测循环肿瘤DNA的预后和预测作用的辅助研究。

        关键字 肺癌，免疫检查点抑制剂，PD-1途径，III期，非劣效性

        PD-1抑制剂研发为肺癌患者带来福音

        阻断PD-1途径的免疫检查点抑制剂(ICIS)的发展极大改变了晚期非小细胞(鳞状或非鳞状)肺癌患者的治疗。纳武单抗(Nivolumab)是日本首个被批准用于肺癌的治疗药物，已为两个关键的III期临床试验(即Check Mate017和057)所证实，其免疫治疗可以延长患者的无进展生存率 (PFS)和总生存率(OS)。紧随其后的帕博利珠单抗(pembrolizumab)和阿替利珠单抗(atezolizumab)研究(KEYNOTE-010，POLAR和OAK)也佐证有相似的研究结果。

        对于驱动基因突变阴性(EGFR，ALK，ROS1，RET和BRAF)，PD-L1 TPS表达≥50%的初治晚期非小细胞肺癌患者，目前的标准治疗采用帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗联合铂类化疗(对于非鳞癌患者是顺铂或卡铂加培美曲塞，对于鳞癌患者是卡铂加紫杉醇)。对于其余的初治人群，必须根据患者的基础状况、PD-L1状态等选择治疗：(i)帕博利珠单抗单药治疗或上述联合用药方案;(ii)顺铂或卡铂联合紫杉醇、贝伐珠单抗方案;或(iii)卡铂+培美曲塞及培美曲塞维持治疗方案。

        目前指南的要求

        持续实施有效的ICIS，直到治疗终止(例如，由于疾病进展或不可接受的毒性)。尽管它们的物理毒性远低于标准化疗药物，但它们的“经济毒性”(即经济负担)是一个严重的问题，不仅对患者及其家人，而且对社会都是如此。此外，ICIS并不是对每个患者都有效，探索性发现表明，现有生物标志物的检测不足以预测治疗效果。且患者有时会经历不可忽视的免疫相关毒性。考虑到这些问题，迫切需要确定ICIS的最佳使用时长。

        据报道，非小细胞肺癌和黑色素瘤患者对ICIS长期反应，即使在停药后也是如此。在一项随机试验中(CHECKMate-153)，患者在停用纳武单抗后观察到PFS和OS恶化。然而，不能仅依凭这项试验来确定停药的影响。

        JCOG1701研究

        该试验由日本临床肿瘤学组(JCOG)的肺癌研究组进行。研究方案于2017年3月获得JCOG方案审查委员会的批准，于2019年7月启动，现已在日本临床试验登记处注册jRCT1031190032。

        治疗时间是关键

        该项多中心、两组、开放标签、随机的III期临床试验证实，与继续治疗相比，ICI停止治疗并不逊色。选择12个月这一里程碑式的治疗时间是借鉴既往的研究成果。先前的一项研究显示，在24周和48周接受纳武单抗治疗的患者中，分别有25%和18%的患者在接下来的24周内复发。与调查研究人员讨论得出，12个月(最多62周)是选择可能显示PD-1途径抑制剂长期效应的同质人群的合适界值。此外，研究人员还考虑了可行性因素，如随机分组的知情同意和在允许时间间隔内完成登记。

        研究方案

        终点指标

        主要终点是OS;次要终点是PFS、治疗策略失败的时间(TFS)、应答率和恢复ICIS和安全性后的PFS。

        准入标准

        (1) 组织学证实的非小细胞肺癌或细胞学(包括活检)证实的非小细胞肺癌。

        (2) 使用以下任一方法治疗52周或以上(≤62周)，并在注册前28天内实施最新的ICI治疗：(a)ICI单药治疗(一线/二线使用帕博利珠单抗，二线使用阿替利珠单抗或纳武单抗);

        (b)一线联用ICI和化学疗法治疗(卡铂或顺铂联合培美曲塞或卡铂联合紫杉醇和贝伐单抗治疗非鳞癌，紫杉醇或奈巴紫杉醇联合卡铂治疗鳞癌)。

        (3) 通过比较治疗前和注册前4周内的CT图像来测定ICI单药或铂类化疗联合治疗的反应。

        (4) 20岁或以上

        (5) ECOG性能状态，0或1。

        (6) 以下治疗均非在筛选前8周内进行：

        i 放射治疗(针对转移部位)

        ii 胸腔引流超过24小时

        iii 胸膜固定(黏合)术

        iv 全麻手术

        (7) 未见与抗PD-1或PD-L1抑制剂有关的3级或4级不良反应。

        (8) 无3级或4级肺炎，甚至与预处理的抗PD-1或PD-L1抑制剂无关。

        (9)无活动性、慢性或复发性自身免疫性疾病。

        随机分组

        病人登记通过日本东京JCOG数据中心系统。采用随机成分的最小化方法，将患者按1:1的比例随机分配到继续或停止治疗组，并与组织结构(鳞状与非鳞状)和药物/时间(一线欧姆单抗与二线阿替利珠单抗、二线纳武单抗与化疗联合治疗)保持平衡。

        治疗

        在继续治疗组中，使用与入组前相同的ICI。对于接受联合治疗和化疗的非鳞状细胞癌患者，只继续使用维持性部分(培美曲塞和帕博利珠)。广泛接受的剂量：阿替利珠单抗/纳武单抗/帕博利珠单抗单一疗法1 200/240/200 mg/人，疗程2/3/3周，培溴利珠单抗200 mg/人，培美曲塞500 mg/m 2，疗程3周。

        在停用组，暂停入组前给予的ICI治疗(包括联合治疗)。当满足以下任何标准时，可以恢复与注册前相同的ICI治疗：(I)通过影像学检查发现的进展(例如，出现新的病变，直径或直径总和增加10%或更多);(II)出现或加重与肿瘤相关的症状;(III)明显的临床恶化。

        随访

        所有随机分组的患者将接受至少3年的随访。根据RECIST(版本1.1)，每个调查员在前24周至少每6周进行一次放射学肿瘤评估，在接下来的24周至少每8周进行一次，在其余随访期至少每12周进行一次。在停用组中，每半年监测一次恢复治疗的患者比例及其原因，以便保持两个随机化组之间的差异。

        统计分析

        这项随机III期试验旨在证实，对于在一线和二线机构接受ICI治疗12个月或更长时间没有恶化的患者，停药与继续接受ICIS相比，在总生存期方面并不逊色。根据Schoenfeld和Richter的方法，估计样本量为216例患者，以观察所需的106个事件，假设两组的两年生存率为70%，非劣效应界限为12%(危险比为1.53)，计划累计期为3年，最后一名患者入选后随访3年。主要分析方法为以组织学和药物/时间为分层因素的分层Cox回归分析。所有统计分析在JCOG数据中心执行。