绘制与非裔美国人早发性哮喘相关变异的 17q12–21.1 基因座
17q12–21.1 基因座是与哮喘最高度复制的遗传关联之一。 非洲裔人群在该基因区域较低的连锁不平衡性有助于识别因果变异。
研究背景: 17q12–21.1 基因座是与哮喘最高度复制的遗传关联之一。 非洲裔人群在该基因区域较低的连锁不平衡性有助于识别因果变异。
研究目标: 鉴定在美国非洲裔中17q12–21.1与早发哮喘相关的功能性变体。
研究方法: 评估来自SAPPHIRE(哮喘表型和药物基因组相互作用的种族研究(n = 1,940), SAGE II(非裔美国人、哮喘、基因和环境研究)(n = 885) 和GCPD-A(复杂儿科疾病-哮喘的遗传原因研究)(n = 2,805) 三大研究的非裔美国人参与者，对哮喘与5周岁以下发作的关联性进行荟萃分析。考虑到遗传祖先的单倍型的差异(即，非洲和欧洲)，对先导信号进行重新评估。对先导变异体进行了表达量性状基因座分析和全表型关联研究。
本研究的检测和主要结果: SAPPHIRE、SAGE-II和GCPD-A的荟萃分析结果表明rs11078928与早发性哮喘的相关性最高。单倍型分析表明哮喘与rs11078928基因型的相关性最为密切，而遗传祖先似乎没有影响这种变异的效果。在表达量性状位点分析中，rs11078928与GSDMB(gasdermin-B)转录本的选择性剪接有关。进一步的rs11078928的表型相关性研究表明，这种变异主要与哮喘和哮喘相关症状有关。
研究结论: 剪接受体多态性似乎是 17q12-21.1 位点哮喘的致病变异。 这种变异似乎对非洲和欧洲裔的个体具有相同程度的影响。
研究概览
本研究主题的科学知识
在大多数哮喘遗传研究中，欧洲裔人群占主导地位，因此过去试图在 17q12-21.1 位点确定哮喘致病变异的研究受到了欧洲裔的高度连锁不平衡的阻碍。据推测，非洲裔在 17q12–21.1 的较低的连锁不平衡可能有助于识别哮喘致病变异。现有的非洲裔美国人关联研究依赖于候选基因分型或商业阵列，因此需要标记或插补来表征该区域。
本研究的突破点
这是第一个利用全基因组序列数据来描述17q12–21.1哮喘相关信号的研究。通过对三个大的非洲裔美国人群体的数据进行荟萃分析，将哮喘风险局限到了GSDMB(gasdermin-B)基因内的一个小的区域。使用非裔美国人的全血转录组数据进行的表达分析表明，最高单核苷酸多态性关联rs11078928在功能上与GSDMB转录物的选择性剪接有关。全表型关联分析为该变异体在哮喘中的选择性作用提供了进一步的支持。这项研究为17q12–21.1哮喘相关信号的原因变异提供了强有力的证据，从而集中精力开发有针对性的哮喘治疗。
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