引 言

近来，硫化氢(Hydrogen sulfide, H2S)被认为是继一氧化氮和一氧化碳的第3种重要的气体信号分子，由哺乳动物组织、器官中的多种细胞通过H2S合成酶或葡萄糖和硫之间的氧化还原反应产生。H2S主要发挥抗炎和抗氧化作用，但在某些条件下(如脓毒症时)，受损组织快速释放H2S也可起到促炎作用，表明H2S可能具有双相效应。

研究发现血清、痰和呼出气冷凝液标本中可检测出H2S，但检测方法尚无金标准。有关哮喘和慢阻肺(COPD)的研究发现，血清和痰H2S水平会随病情变化而改变(如急性加重)。痰H2S水平与痰中性粒细胞数及气流限制程度相关，提示H2S有望成为一种新型中性粒细胞型气道炎症的生物标志物，预测慢性气道疾病当前控制状态和哮喘未来的发作风险。此外，H2S与传统炎性生物标志物如呼出气中一氧化氮(FeNO)、嗜酸性粒细胞等的联合检测可能有助于哮喘和COPD炎症表型的识别，以便实现个体化治疗。

本文回顾了H2S在肺中的病理生理学作用，并描述了血清和痰H2S作为潜在新型生物标志物在中性粒细胞型气道炎症为主的哮喘和COPD中的价值。

H2S的病理生理学作用(表1)

H2S的检测方法(表2)

主要研究结果汇总

1. 哮喘中的H2S水平

(1)血清H2S水平

Wu等首次研究证实成人哮喘稳定期患者的血清H2S水平较正常人略有下降，且急性发作期患者的H2S水平随病情加重而进一步降低(表3)。Tian等也有类似发现(表3)，以上两项研究表明，内源性H2S水平在哮喘患者中降低。但上述结果与近期研究相反，即哮喘患者的H2S水平较健康对照明显升高，但与疾病严重程度无关，且H2S水平为既往研究的5倍。结果的差异，考虑可能存在的原因包括：(1)方法学的差异：我们发现3天后检测的H2S浓度会降低50%(除非收集样本后立即给予硫化物抗氧化剂缓冲溶液进行预处理);(2)气道炎症程度对血清H2S水平的影响。最近的研究也表明，稳定期哮喘患者的血清H2S水平高于健康对照，亦高于哮喘未控制和急性加重的患者(图1A)。通过对同一哮喘患者稳定期和急性发作期的H2S水平比较，进一步证实了上述观察结果。简言之，血清H2S水平在急性发作时较稳定期显著下降(图1A)。综上所述，血清H2S水平的变化可能为预测哮喘控制状态和急性发作提供有用信息。

表3 哮喘患者血清H2S水平(μM)汇总

与健康受试者比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001;与哮喘稳定期比较，†P<0.01，††P<0.001。

(2)痰H2S水平

目前仅有两项评估哮喘患者痰H2S水平的研究(表4)。重度和非重度哮喘患者的痰H2S水平均显著高于健康对照。在另一项研究中，哮喘急性发作期患者的痰H2S水平高于稳定期和未控制组，而后二者与健康受试者痰H2S水平相近(图1B)。提示痰H2S也可以作为预测哮喘发作的一个有用生物标志物。

表4 哮喘患者痰H2S水平(μM)汇总

与健康受试者比较，*P<0.01，**P<0.001;与非控制状态相比，†P<0.05。

图1(A)血清和(B)痰H2S水平

有趣的是，全身(血清)和气道(痰)H2S水平在哮喘急性发作过程中显示出相反的变化。因此，痰/血清H2S比值(H2S比值)或可成为预测哮喘急性发作的更独特有效的生物标志物。通过构建受试者工作特征(ROC)曲线，痰/血清H2S比值的最佳临界值为0.34(曲线下面积为0.88，敏感性为81.8%，特异性为72.7%，P<0.001)(图2)。对30例哮喘患者进行了3个月的前瞻性观察，其中6例哮喘患者的H2S比值≥0.34，经历了至少一次或多次哮喘发作，只有1例H2S比值<0.34的哮喘患者在入选后的3个月内出现哮喘发作，差异有统计学意义。而预测哮喘持续恶化的最佳临界值为80.2ppb(曲线下面积为0.69，敏感性为83.3%，特异性为68.5%，P=0.136)(图2)。此外，对同样的患者进行3个月的前瞻性观察，FeNO≥80 ppb和FeNO<80 ppb哮喘患者之间的急性发作率没有显著差异。结果表明，与FeNO相比，痰/血清H2S比值对哮喘急性发作的预测作用更强。

图2 痰/血清H2S比值(实线)和FeNO(虚线)预测哮喘急性发作的ROC曲线

(3)呼出气冷凝液H2S水平

迄今为止仅一项研究评估了哮喘患者呼出气中的H2S水平。Zhang等人发现呼出气中的H2S水平因不同气道炎症表型(嗜酸性、中性粒细胞性、混合粒细胞性和少粒细胞性)而异，以嗜酸性粒细胞性哮喘患者呼出气H2S水平为最低(7.70±4.20 ppb)，以寡粒细胞性哮喘患者呼出气H2S水平为最高(11.1 ±4.60 ppb)。

(4)H2S与哮喘相关参数的相关性

哮喘患者血清H2S水平与第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1%)呈正相关，与痰中性粒细胞数呈负相关。痰H2S与FEV1%和吸入沙丁胺醇的可逆性呈负相关，与痰中性粒细胞百分比呈正相关。哮喘相关参数与血清及痰中H2S水平之间的负相关可部分解释血清及痰H2S水平依气道炎症程度不同而变化。然而，目前仍不能解释在哮喘未控制或急性发作时的血清H2S水平下降。

2.COPD中的H2S水平

与哮喘相比，中性粒细胞性气道炎症在COPD中更占优势，因此H2S有望成为COPD中更有效的生物标志物。Chen等人首次报道COPD患者血清H2S水平在稳定期(吸烟者为51.1±3.00 μM，非吸烟者为49.8±3.80 μM)高于健康人(吸烟者为33.0±0.70 μM，非吸烟者为37.9±0.90 μM)，而在急性加重期(吸烟者为28.1±1.30 μM，非吸烟者为39.4±3.90 μM)低于健康人。Suzuki等也报道了相同的结果，稳定期COPD患者的血清H2S水平(149±77.6 μM)高于健康人(吸烟者为90.6±52.7 μM，非吸烟者为91.0±62.2 μM)，而急性加重期患者血清H2S水平(48.9±25.5 μM)低于健康人。

既往研究发现，COPD稳定期(31.9±15.0 μM)和急性加重期(50.4±24.4 μM)的痰H2S水平均高于健康对照组(吸烟者为19.7±7.98 μM，非吸烟者为12.1±6.64 μM)，提示COPD急性加重期，痰H2S水平升高，而血清H2S水平下降。此外，痰和血清H2S水平与气流阻塞程度呈负相关，与痰中性粒细胞数呈正相关，表明H2S水平与气道炎症和COPD的生理学特征密切相关。

结 论

1.哮喘和COPD患者的血清H2S水平与病情加重呈负相关，而痰H2S水平则与之呈正相关，提示血清和痰H2S水平变化或可评估慢性气道疾病的控制状态和预测急性发作。

2.由于全身(血清)和气道(痰)H2S水平在疾病加重过程中显示出相反的变化，痰/血清H2S比值可能成为预测病情变化的更有价值的独特生物标志物。

3.痰H2S与痰中性粒细胞及气流阻塞严重程度相关。

4.呼出气冷凝液中H2S水平对于气道炎症表型的识别有一定价值。

5.H2S可能会成为新的生物标志物用于预测中性粒细胞性气道炎症以及哮喘、COPD当前的疾病控制状态。

我的观点

1.不同于以往的研究大多集中在检测血清H2S水平，本文还总结分析了有关痰和呼出气H2S的研究。在哮喘和COPD患者中均发现急性发作期或加重期痰H2S水平较稳定期升高，在哮喘患者中还发现呼出气H2S水平与气道炎症表型相关。

2. 血清H2S来源广泛，受心、肝、肾、胰腺疾病等非呼吸系统疾病的影响，缺乏特异性;痰H2S水平可能也受多种因素影响，如气道细菌、哮喘药物。Suzuki等进行多元线性回归分析，仍然得出痰H2S，而非血清H2S，与痰中性粒细胞比例呈正相关，与FEV1%呈负相关。提示痰H2S可能是中性粒细胞性炎症和慢性气流阻塞的一个新生物标志物，也有对支气管扩张剂的反应。

3.呼出气H2S可能是鉴别哮喘表型的生物标志物，较之血清，具有无创性的优点。但H2S很容易蒸发和氧化，且目前尚没有测量袋装呼出气H2S的金标准。应当建立一种更简单、灵敏、无创的标准化方法。

4.H2S作为一种内源性气体信号分子，在抑制气道炎症、舒张气道平滑肌、抗气道高反应、改善肺功能中均发挥重要保护性作用。这为多种呼吸系统疾病的诊治提供了新的研究方向与靶点。未来，H2S联合常规炎症生物标志物(FeNO、痰和血的嗜酸性粒细胞等)可能在哮喘和COPD炎症表型鉴别及个性化治疗中发挥更大的作用。

参考文献

1.Suzuki Y, Saito J, Kikuchi M, et al. Sputum-toserum hydrogen sulphide ratio as a novel biomarker of predicting future risks of asthma exacerbation. Clin Exp Allergy 2018;48：1155e63

2.He Y, Liu S, Zhang Z, et al. Imbalance of endogenous hydrogen sulfide and homocysteine in chronic obstructive pulmonary disease combined with cardiovascular disease. Front Pharmacol 2017;8:624

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