近年来，已有大量研究论证血嗜酸性粒细胞(EOS)在预测和管理慢阻肺急性加重中的价值。一方面，血EOS计数增高被认为是气道嗜酸性粒细胞炎症的潜在生物学标志物，作为一种治疗特征进行管理;另一方面，血EOS被认为是指导含ICS药物治疗有效指标，反应含ICS药物的治疗价值1。血EOS在慢阻肺诊疗中的价值真的如此之大吗?下面就让我们一起来一探究竟吧。

        血EOS与慢阻肺气道炎症2

        血EOS来源于骨髓中的祖细胞，成熟后释放入血，在调节机体稳态和参与多种疾病中发挥着重要作用，是关键的免疫效应细胞和炎症细胞。正常情况下血EOS在血液中保持静止状态;但暴露于炎性介质后，它们会被部分激活并迁移至炎症部位。

        血EOS迁移进入肺部受特定的趋化因子控制(如：CCL11、CCL13、CCL24和CCL26)，进入肺部后会释放会多种促炎介质(如：EOS阳离子蛋白、EOS过氧化物酶和EOS衍生的神经毒素，细胞因子，趋化因子、生长因子)从而造成组织持续炎症和损伤。研究发现慢阻肺患者血EOS计数与慢阻肺持续的系统炎症、频繁的急性加重和死亡相关。

        血EOS的分布

        血EOS在慢阻肺人群中的分布规律如何?一项来自丹麦公民人口登记系统中3的研究，通过对7225名明确诊断慢阻肺的患者和既往1年有急性加重史的慢阻肺患者进行分析，研究结果发现：慢阻肺患者中血EOS中位数为180个细胞/μL，血EOS占比中位数为2.4%，而有急性加重史的慢阻肺患者EOS相对数值更高。另一项研究通过对7项III/IV期慢阻肺吸入药物随机对照试验进行汇总分析，对比其中1551例中国慢阻肺患者和11500例国外慢阻肺患者血EOS分布情况，研究结果显示，中国慢阻肺患者与国外患者血EOS分布相似，中国患者血EOS中位数为150个细胞/µL， 73.7%的慢阻肺患者血EOS绝对值计数≥100个细胞/µL(20.1%患者血EOS绝对值计数≥300个细胞/µL)4，血EOS绝对计数<100个细胞/µL的患者只占26.3%，而国外慢阻肺患者血EOS绝对值计数≥100个细胞/µL的患者占比76.3%。

        血EOS的稳定性

        血EOS稳定性关系到血EOS是否能作为可靠的生物学标记物指导临床。一项研究对慢阻肺患者的血EOS重复性进行了分析，随访患者3个月至5年，研究结果显示：慢阻肺患者重复血EOS计数组内相关系数(ICC)为0.64–0.89， ICC值与临床中其他生物标记物(如胆固醇或糖化血红蛋白)相似，提示血EOS具有较高重复性1。在另一项调查血EOS稳定性的研究中6，将225例患者的血基线EOS计数分为三类：<100、100~<300和≥300个细胞/μL，分析1年内血EOS计数的稳定性，结果显示：69.3%的慢阻肺患者的血EOS计数在1年后仍处于同一类别。而接近界值的患者血EOS测量值更有可能移动到相邻区间，这提示区间的移动与自然测量的改变可能更相关，而不是疾病病理生理的改变。另外该研究还发现血EOS基线计数与EOS的变化值一定相关，EOS较低的患者的EOS数值变化也较小，而EOS较高(>300个细胞/μL)的患者数值变化也更大，但这种变化一般不太会导致临床意义显著的改变，例如，从500个细胞/μL变化到250个细胞/μL后，患者仍可从ICS治疗中获益1。现有研究证明，在总体基层医疗水平上慢阻肺患者血嗜酸细胞计数的重复性是可接受的13。

        血EOS与急性加重的关系

        系列研究评估了血EOS在预测慢阻肺患者急性加重风险中的价值。一项为期1年的随访观察研究7纳入大于40岁，GOLD I到IV级的患者145例慢阻肺患者，评估不同的生物标记物对急性加重风险的预测价值，结果显示，血EOS对急性加重风险的预测价值最高ROC=0.85(95%CI，0.78-0.93)。

        不同的生物标记物对急性加重风险的预测价值

        此外，一项研究对丹麦公民人口登记系统中7225例慢阻肺患者不同分层EOS计数下的急性加重风险进行分析，研究结果显示，血EOS的绝对数与慢阻肺重度急性加重呈正相关。血EOS水平增加超过340个细胞/μL与重度急性加重风险增加1.76倍相关3。

        然而需要指出，关于血EOS与慢阻肺急性加重之间的关系目前尚无法得到明确的定论。各队列研究在评估血EOS预测未来急性加重方面中产生了不同的结果，研究之间的差异可能与患者不同的既往急性加重史和ICS的使用有关。

        血EOS与含ICS的药物治疗

        血EOS作为指导慢阻肺患者启动含ICS治疗的有效性生物学标记物主要基于对几个大型随机对照试验的事后分析和前瞻性研究数据，一项汇总两项随机对照研究的事后分析8，纳入中重度有急性加重病史慢阻肺患者3177例，比较不同EOS分层下，含ICS的双联相比支扩剂在降低急性加重风险中的获益，研究结果显示，随着EOS水平的增加，含ICS的吸入制剂在降低急性加重风险获益逐渐增加，当EOS占比≥2%时，ICS/LABA与LABA已形成统计学差异。

        慢阻肺患者血EOS≥100/uL是启动含ICS药物的有效性界值。一项INCONTROL-1研究的事后分析纳入了 3项布地奈德/福莫特罗治疗的随机、对照研究9，通过对4528例有急性加重史的慢阻肺患者入组时的血EOS计数进行分析，评估不同治疗组患者的年急性加重率，研究结果证明当血EOS≥100个细胞/µL，相比非含ICS的治疗，含ICS的双联治疗与显著降低中重度急性加重风险相关，全球患者血基线EOS≥100/uL约占4/5，提示大部分慢阻肺人群可从含ICS的治疗下获益。KRONOS研究10是一项国际多中心、随机对照临床试验，旨在评估三联药物(布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗)在治疗慢阻肺中的疗效和安全性，该研究首次使用前瞻性连续性分析方法证明，即便无急性加重史，EOS≥100个细胞/uL仍是作为预示含ICS的药物相比双支扩剂更显著降低急性加重风险的有效界值。

        GOLD指南对于血EOS的指导治疗的建议

        GOLD自2017年指出血嗜酸性粒细胞计数可能作为预测急性加重的生物学标志物，用于指导稳定期吸入性糖皮质激素的个体化治疗。其后GOLD 陆续进一步更新了相关指导意见，提出血嗜酸细胞计数可帮助临床医师评估在基础治疗上增加ICS在预防急性加重方面的可能收益，血嗜酸细胞计数与ICS效应之间呈连续性，EOS计数越高，ICS效应越强，而对于EOS>300个细胞/uL或<100个细胞/uL的界值更应看作是一个”估计值”，而不是精确的”临界值”。含ICS治疗方案的治疗效应在急性加重高风险患者中更强，因此，在使用嗜酸细胞计数预测 ICS 治疗效用时，应始终与临床评估一起，协助医师决定ICS的使用。

        总结

        EOS是人体重要的免疫效应细胞和炎症细胞，参与慢阻肺的炎性进程。近4/5慢阻肺患者血EOS绝对值计数≥100个细胞/µL，中国慢阻肺患者血EOS的分布与国外相似。血EOS计数重复性在总体基层人群水平上尚满意，血EOS是反应ICS治疗效应的有效生物学标记物，可结合临床评估一起决定ICS的使用。

        参考文献：

        1、Singh D. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2020 Jul;83(3):185-194.

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        3、Vedel-Krogh S, et al. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:965–974.

        4、J. Zheng, et al. Am J Respir Crit Care Med 2020;201:A2853

        5、Oshagbemi OA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:1402–1404.

        6、Long GH, et al. Respir Res. 2020 Jan 10;21(1):15.

        7、Bafadhel M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 662–671.

        8、Pascoe S, et al. Lancet Respir Med 2015; 3: 435–442.

        9、Bafadhel M, et al. The Lancet Respiratory medicine 2018; 6(2): 117-26.

        10、Ferguson GT, et al. Lancet Respir Med. 2018 Oct;6(10):747-758.

        11、GOLD 2019.

        12、GOLD 2020.

        13、Landis SH, et al. Stability of Blood Eosinophil Count in Patients with COPD in the UK Clinical Practice Research Datalink. Copd 2017; 14(4): 382-8.