哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，全世界有3亿多患者受到哮喘影响。这种病的严重程度从非常轻微到严重不等。这种疾病的严重程度影响到约5%的患者，但在整个疾病负担中占很大一部分，并导致约一半的直接哮喘相关费用。这导致了对研究的重要投资，这使得人们能够更好地理解其病理生理学和开发新的治疗药物

        哮喘是一种综合征性疾病，定义是异质性的。哮喘患者的临床表现、生理指标和治疗反应各不相同。为了将哮喘分为更同质的组，并根据个人需要量身定做治疗，通过表型鉴定疾病是必不可少的。对于严重的哮喘尤其如此，许多可用的治疗方法只对特定的亚群患者有益。

        随着用于治疗严重哮喘的新型生物制剂的开发，表型和内型分析已成为必需，因为它们针对特定的机制。为了帮助实现这一点，生物标志物已经被提出，尽管在这一研究领域还有很多工作要做。现在人们普遍认为，对于严重哮喘，有两种主要的气道炎症途径，即2型(T2)高和T2低。T2高信号通路导致T淋巴细胞活化为辅助性T细胞2，从而导致嗜酸性炎症。T2低炎症途径尚未明确定义，但中性粒细胞已受到牵连。在T2重度哮喘中，过敏性IgE相关的重度哮喘和嗜酸性粒细胞性哮喘是两个主要的实体，可分别采用抗IgE和抗IL5细胞因子进行特异性治疗。遗憾的是，对于如何治疗非T2型严重哮喘，仍有许多问题有待了解。

        如何提高重症哮喘的治疗水平

        直到最近，严重哮喘的治疗主要限于大剂量吸入皮质类固醇(ICS)与长效β激动剂(LABAs)联合使用。如果治疗失败，其他的附加疗法，如茶碱或抗胆碱能药物，是可以考虑使用的，但效益有限。因此，许多患者使用维持性口服皮质类固醇(OCS)或每年使用数个疗程的高剂量OCS，都会导致哮喘发病率的增加。

        对于抢救性治疗，短效β2激动剂(SABA)通常用作缓解剂，除非常规使用布地奈德福莫特罗治疗，在这种情况下，最后一种也可以用作缓解剂。然而，应监测滥用SABA或维持治疗的粘附力差，因为它们可能导致严重的哮喘事件。

        探索哮喘异质性的另一个好处是帮助我们理解潜在病理生理学规律，这导致了新药物的开发和商业化应用，并使现有药物得到更好的利用。这使得在严重哮喘的治疗策略得到优化，以减少其发病率和社会经济负担。

        尽管目前对治疗方法的建议更具针对性，并且基于临床表型对患者进行个性化治疗，但我们离优化个性化药物仍相距甚远。个性化医疗或精准医疗是指根据基因、生物标志物、表型或心理社会特征，针对个体患者的需求进行治疗，这些特征将特定患者与具有类似临床表现的其他患者区分开来。许多新疗法针对的是炎症性哮喘表型中的嗜酸性成分，而非嗜酸细胞性哮喘仍需开发新的治疗方法。此外，尽管通过适当的干预手段探索和瞄准“可治疗的特征”已经越来越多地得到实施，但缺乏适当的生物标志物来评估个体患者。

        严重哮喘患者的有效治疗：在生物制剂中的选择

        当哮喘不能通过包括大剂量ICS和LABA在内的最佳治疗方法控制时，目前的指南建议对患者进行完全表型分析，以便决定下一步的相关步骤。如果患者的表型指向嗜酸性炎症，临床医生可以从多种生物制剂中选择。

        第一种是奥珠单抗(omalizumab)，一种抗IgE单克隆抗体，通过多种机制作用于过敏途径。自2000年代初以来，它被认为对严重过敏性哮喘有效。在特定人群中，它可以减少病情恶化、住院，并具有OCS保护作用。它是许多国家唯一批准用于6至12岁儿童的生物药物。有趣的是，利格列单抗是一种研究性抗IgE抗体，它比奥珠单抗结合IgE的亲和力更高，但其商业化还不确定。

        另外三种完全不同的哮喘生物制剂已经被批准。它们都以白细胞介素-5(IL-5)途径为靶点，前两个靶点是白细胞介素本身，最后一个靶点是其受体。IL-5是T2嗜酸细胞途径中的关键细胞因子。Mepolizumab是这一类别中第一个被批准的人源化单克隆抗体。初步研究表明，改进仅限于生物学参数。

        然而，好医友指出，由于针对适当人群的改进，进一步的研究显示了该分子在减少恶化方面的益处，特别是严重恶化和OCS的需要。其次是reslizumab，另一种人源化单克隆抗体，作用于嗜酸性哮喘。Reslizumab还显示哮喘发作的减少，尽管使用该药物的试验招收了嗜酸性粒细胞计数较高(至少400个细胞/微升)的患者，并被用作静脉制剂。苯拉唑单抗的作用机制略有不同。通过靶向IL-5受体，它对嗜酸性粒细胞产生细胞毒性作用，导致其完全消除。所有使用这种药物的研究都显示了恶化率的降低，并且观察到OCS的减少。最近，美宝利唑单抗和苯拉唑单抗的长期疗效和安全性得到证实。