01引 言

        肺缺血再灌注损害(LIRI)主要是在肺移植中被观察到的，但是和心脏手术中使用体外循环后的肺部病理表现一致。挥发性麻醉药物的心脏保护作用已经被很多实验证实了，由于它们的亲脂性结构，麻醉药物可穿透细胞，并通过影响炎症反应和凋亡的信号和分子传导通路来保护脏器。

        2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)指南中已经推荐挥发性麻醉药物用于冠状动脉搭桥移植术。相反的，很少有研究证明挥发性麻醉药物在LIRI中的作用。

        本文基于既往动物实验和临床研究的报道，讨论挥发性麻醉药物在LIRI中的作用，主要聚焦于其抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。

        02LIRI的作用机制

        肺组织有三套供氧系统，很难出现缺氧，因此与其他器官的缺血再灌注损伤不同，不是由于肺组织的氧供不足所致，而是由于血流中断导致了肺血管剪切力的丧失触发了超氧化物歧化酶产生所致，而ROS则在氧化作用中扮演着重要的角色。

        有很多细胞参与到LIRI中，比如肺内皮细胞、肺泡上皮细胞、肺巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等。除了与它们中部分含有NADPH氧化酶系统(是缺血时ROS产生的主要来源)相关，还与它们本身可以分泌许多细胞因子有关。在LIRI期间，补体、血小板源生长因子(PAF)、转录因子如NF-kB和促炎细胞因子如TNF-a、IL-1β、IL-6和IL-8被快速释放。这些细胞因子可以激活中性粒细胞、促进血小板聚集，进一步上调炎性细胞因子和细胞黏附分子等，最终导致肺血管通透性增加、肺血管阻力增加、肺的顺应性变差。

        凋亡是LIRI中细胞死亡的主要机制。该通路中有细胞色素C、半胱氨酸蛋白酶及TNF、Fas等程序性死亡配体参与，其中半胱氨酸蛋白酶3是两条通路的最终效应器，可导致细胞死亡。

        其他如一氧化氮合酶(NOS)在LIRI中也起到重要作用。在缺血时，肺血管剪切力的减少导致内皮细胞膜的去极化，从而活化了诱导型NOS(iNOS)，导致NO的大量生成，而高浓度的NO和ROS进行氧化反应生成了有害的过氧亚硝酸盐和其它氮类物质，同时抑制了细胞色素氧化酶，并增加了ROS的产生。

        03挥发性麻醉剂对LIRI的动物研究

        动物模型在研究挥发性麻醉剂保护肺避免LIRI方面较为成熟，已有多个研究证实挥发性麻醉剂在LIRI中有明确的抗炎、抗氧化及抗凋亡作用。如Watanabe等人1通过将人类小气道上皮细胞SAECs暴露于七氟烷抑制了IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的产生。Wang等人2发现吸入七氟烷减少了肺移植组织中蛋白质碳基和3-硝基酪氨酸的增加。Fujinaga等人3发现，异氟烷可以抑制细胞色素C从线粒体释放进入细胞溶质和半胱氨酸蛋白酶9和半胱氨酸蛋白酶3的活性。

        04挥发性麻醉剂对LIRI的临床研究

        已有研究在使用了单肺通气(OLV)的胸科手术中，证实了使用七氟烷麻醉维持具有抗炎作用。但在OLV的胸科手术中，有2个关于异氟烷抗氧化作用的研究则得出了相反的结论。对于地氟烷在OLV胸科手术中的肺保护作用，分别见有Schilling等人4，5和Beck-Schimmer等人6实施的单中心和多中心研究，则得出了相反的结论，前者提示地氟烷具有肺保护作用，后者则无。

        在心脏手术中，Uhlig等人7完成的一项荟萃分析表明，与静脉麻醉药相比，挥发性麻醉剂可降低死亡率和肺并发症的发生率。

        在移植物的生存率方面，Perez-Protto等人8在器官获取手术中，发现了基于使用和未使用挥发性麻醉剂，其移植物的30天和5年生存率没有明显不同。

        05我的观点

        1.在动物模型中，挥发性麻醉剂在LIRI中对肺组织的抗炎、抗氧化及抗凋亡作用较为明确。

        2.临床研究证实七氟烷在LIRI中有抗炎作用，但对于异氟烷在LIRI中的抗氧化作用则得出了相反的结论，同时对于地氟烷对于肺的保护性作用也有单中心和多中心临床研究得出了相反的结论，考虑到地氟烷和异氟烷的不良反应(对气道高度刺激及交感兴奋作用)，尤其是地氟烷，在临床应用相对较少，因此应针对七氟烷进行更多的抗氧化作用及多中心RCT研究。

        3.虽然有研究提示使用和未使用挥发性麻醉剂，发现其移植物的生存率没有明显不同，但是该研究样本量较小，因此需要行更大样本量的研究。

        4.现今在重症监护室的机械通气中已经开始尝试使用挥发性麻醉剂进行镇静，可能未来的研究还须解决如何选择挥发性麻醉药、最佳剂量以及在出现明显的肺泡-毛细血管屏障损伤时使用它们的适当性等问题。

        参考文献

        1.Watanabe k,Iwahara C,Nakayama H, et al. Sevoflflurane suppresses tumour necrosis factor-a-induced inflammatory responses in small airway epithelial cells after anoxia/reoxygenation. Br J Anaesth 2013;110:637e645

        2.Wang X, Parapanov R, Francioli C, et al. Experimental ex vivo lung perfusion with sevoflurane: effects on damaged donor lung grafts. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2018;26:977e984

        3.Fujinaga T, Nakamura T, Fukuse T, et al. Isoflurane inhalation after circulatory arrest protects against warm ischemia reperfusion injury of the lungs. Transplantation 2006;82:1168e1174

        4.Schilling T, Kozian A, Kretzschmar M, et al. Effects of propofol and desflurane anaesthesia on the alveolar inflammatory response to one-lung ventilation. Br J Anaesth 2007;99:368e375

        5. Schilling T, Kozian A, Senturk M, et al. Effects of volatile and intravenous anesthesia on the alveolar and systemic inflammatory response in thoracic surgical patients. Anesthesiology 2011;115:65e74

        6. Beck-Schimmer B, Bonvini JM, Braun J, et al. Which anesthesia regimen is best to reduce morbidity and mortality in lung surgery?: a multicenter randomized controlled trial. Anesthesiology 2016;125:313e321

        7. Uhlig C, Bluth T, Schwarz K, et al. Effects of volatile anesthetics on mortality and postoperative pulmonary and other complications in patients undergoing surgery: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology 2016;124:1230e1245

        8. Perez-Protto S, Nazemian R, Matta M, et al. The effect of inhalational anaesthesia during deceased donor organ procurement on post-transplantation graft survival. Anaesth Intensive Care 2018;46:178e184