重度哮喘患者面临着双重风险，即来自疾病本身的风险(哮喘急性发作和肺功能损害)和药物不良反应的风险[1]。重度哮喘控制不佳，导致患者反复短期使用口服糖皮质激素(OCS)或使用OCS维持治疗，由此可能又会引发各种合并症，如肥胖、2型188bet在线平台网址 、抑郁/焦虑、睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)、胃食管反流病(GERD)、心血管疾病、骨质疏松等[2-3]，而各种合并症又会使哮喘更加难以控制[4]，如此形成恶性循环(图1)。

        图1 OCS恶性循环

        来自近期真实世界研究的荟萃分析报道

        奥马珠单抗是哮喘领域唯一获批的抗IgE治疗免疫制剂，已上市近20年，疗效与安全性均良好，现在我国已大幅降价并纳入医保。近日，法国学者发表了一项荟萃分析[5]，评估了84篇观察性研究文献中奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘的疗效，让我们一起来看看这项研究结果。

        主要成效

        GETE：平均77%的患者在接受奥马珠单抗治疗16周后GETE评分达到好或极好，且在12个月的治疗期间，82%的患者疗效均能维持在较好水平，各研究间有较大异质性，但各研究中GETE评分均有显著改善

        FEV1：接受奥马珠单抗治疗后患者的FEV1均有显著改善，治疗16周、6个月和12个月后患者的平均FEV1分别提高了160 mL、220 mL 和250mL。随机效应模型显示，不同研究间具有中等异质性

        重度急性发作：接受奥马珠单抗治疗后患者的重度急性发作风险显著降低，治疗16周和12个月后分别降低了81%和59%。患者在接受奥马珠单抗治疗16周、6个月、12个月时重度急性发作次数分别显著减少了2.13次、2.75次和2.75次

        OCS减量效应：接受奥马珠单抗治疗后使用OCS的患者比例显著降低，治疗16周和12个月后较基线期分别减少了32%和41%;且患者使用OCS的剂量也显著减少，平均每日使用OCS剂量分别减少了6.64mg和5.45mg

        PRO：接受奥马珠单抗治疗后患者的ACQ评分显著降低，在治疗16周、6个月和12个月后分别降低了1.14分、1.56分和1.13分;ACT和AQLQ评分显著提升，在患者接受治疗16周、6个月和12个月后，ACT评分分别提升了4.44分、3.98分和6.47分，AQLQ评分分别提高了1.10分、1.13分和1.44分

        HCUR：接受奥马珠单抗治疗后患者因哮喘住院治疗、急诊、计划外就医次数及天数显著减少：在接受奥马珠单抗治疗16周、6个月和12个月后，患者的平均住院治疗天数分别减少了0.52天、1.09天和0.63天。接受奥马珠单抗治疗12个月后患者的平均急诊天数显著减少了0.76天;计划外就医次数显著减少了2.34次。住院治疗、急诊风险显著降低：患者接受奥马珠单抗治疗16周、6个月和12个月后，住院风险分别降低了69%、81%和85%;治疗16周和6个月后因哮喘急诊的风险分别显著降低了54%和81%

        因哮喘误工/误学：患者接受奥马珠单抗治疗12个月后因哮喘误工/误学天数显著减少了2.12天

        安全性：总体安全性良好

        研究方法

        这项荟萃分析，纳入来自84项关于奥马珠单抗治疗重度哮喘疗效观察性研究的86篇文献(2005-2018年发表)，汇总分析了各研究的主要结果，并采用随机效应模型评估异质性。主要结果指标为全球治疗有效性评估(GETE)，次要结果指标为第1秒用力呼气量(FEV1)的变化、每年重度急性发作次数、口服糖皮质激素(OCS)的使用、患者报告结局(PRO)(包括哮喘生活质量问卷[ACQ]、哮喘控制测试[ACT]、哮喘生活质量问卷[AQLQ])、卫生资源利用(HCRU)(包括因哮喘住院治疗、急诊及计划外就诊)、因哮喘误工/误学情况以及奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘的安全性， 旨在探索奥马珠单抗对于重度过敏性哮喘患者的疗效与安全性。

        主要结果

        GETE

        纳入5 976例接受奥马珠单抗治疗16周的患者GETE评分(来自15篇文献)，1 052例接受奥马珠单抗治疗6个月的患者评分(来自2项研究)和3 410例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者评分(来自10项研究)数据。数据显示，平均77%的患者在接受奥马珠单抗治疗16周后GETE评分即达到好或极好(RD 0.77，95% CI 0.70～0.84;P<0.01)，且在12个月的治疗期间，82%的患者疗效均能维持在较好水平(RD 0.82，95% CI 0.73～0.91;P<0.01)，随机效应模型显示，尽管各研究间异质性很大(I2 = 97%)，但各研究中GETE均有显著改善(图2)。

        图2 各研究中的GETE评分

        FEV1变化

        纳入548例接受奥马珠单抗治疗16周的患者FEV1变化数据(来自5项研究)，217例接受奥马珠单抗治疗6个月的患者FEV1变化数据(来自3项研究)和260例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者FEV1变化数据(来自5项研究)。数据显示，接受奥马珠单抗治疗后患者的FEV1均有显著改善，16周时患者平均FEV1提高160mL(95% CI 0.04～0.28;P<0.01，I2=25%)，6个月时患者平均FEV1提高220mL(95% CI 0.08，0.36;P<0.01，I2=0%)，12个月时患者平均FEV1提高250mL(95% CI 0.03～0.48;P<0.02，I2=50%)。随机效应模型显示，不同研究间具有中等异质性 (图3)。

        图3 各研究中FEV1的变化

        重度急性发作

        纳入4 135例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者重度急性发作率(次/年)数据(来自7篇文献)。患者在接受奥马珠单抗治疗16周和12个月后重度急性发作风险分别降低了81%(RR 0.19，95% CI 0.09～0.41;P<0.01，I2=87%)和59%(RR0.41，95% CI 0.30～0.56;P<0.01，I2=96%)(图4)。

        图4 各研究中重度急性发作风险的变化

        纳入1 208例接受奥马珠单抗治疗16周的患者重度急性发作次数变化数据(来自7篇文献)，1 190例接受奥马珠单抗治疗6个月的患者急性发作次数变化数据(来自6篇文献)和4 286例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者急性发作次数变化数据(来自19篇文献)。与基线相比，患者在接受奥马珠单抗治疗16周、6个月、12个月时重度急性发作次数分别减少了2.13次(MD -2.13，95% CI -2.94～-1.32;P<0.01，I2=97%)、2.75次(MD -2.75 ，95% CI -3.74～-2.02;P<0.01，I2=82%)和2.75次(MD-2.75，95% CI -3.46～-2.04;P<0.01，I2=98%)(图5)。

        图5 各研究中重度急性发作次数的变化

        OCS减量效应

        纳入4 706例接受奥马珠单抗治疗16周的患者激素减量数据(来自7项研究)和8 279例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者激素减量数据(来自8项研究)。接受奥马珠单抗治疗16周和12个月后，需要使用OCS的患者比例较基线期分别减少了32%(RR 0.68，95% CI 0.57～0.82;P<0.01，I2=83%)和41%(RR 0.59，95% CI 0.47～0.75;P<0.01，I2=95%)。接受奥马珠单抗治疗16周、6个月和12个月后，使用OCS剂量较基线期减少20%以上的患者比例分别是50%、43%和57%。接受奥马珠单抗治疗16周和12个月后，平均每日使用OCS剂量分别减少了6.64mg(MD -6.64 ，95% CI -8.11～-5.17;P<0.01，I2=19%)和5.45mg(MD -5.45 ，95% CI -9.9～-0.98;P<0.02，I2=90%)(图6)。

        图6 各研究间OCS的减量效应

        PRO

        (1)ACQ

        纳入565例接受奥马珠单抗治疗16周的患者ACQ评分数据(来自5篇文献)，623例接受奥马珠单抗治疗6个月的患者ACQ评分数据(来自5篇文献)和194例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者ACQ评分数据(来自3篇文献)。在接受奥马珠单抗治疗16周、6个月和12个月后ACQ评分分别降低了1.14分(MD -1.14，95% CI -1.40～-0.89;I2=74%)，1.56分(MD-1.56，95% CI -1.66～-1.45;I2=0%)和1.13分(MD-1.13， 95% CI -1.47～-0.79];I2=67%)(图7)。

        图7 各研究间ACQ评分的变化

        (2)ACT

        纳入582例接受奥马珠单抗治疗16周的患者ACT评分数据(来自8篇文献)，1 047例接受奥马珠单抗治疗6个月的患者ACT评分数据(来自6篇文献)和2 669例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者ACT评分数据(来自22篇文献)。数据显示，接受奥马珠单抗治疗后ACT评分显著提升，在患者接受治疗16周、6个月和12个月后，ACT评分分别提升了4.44分(MD4.44，95% CI 3.55～5.34;I2=71%)、3.98分(MD3.98， 95% CI 2.74～5.23;I2=82%)和6.47分(MD 6.47， 95% CI 4.76～8.18;I2=98%)。

        (3)AQLQ

        纳入333例接受奥马珠单抗治疗16周的患者AQLQ评分数据，454例接受奥马珠单抗治疗6个月的患者AQLQ评分数据和375例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者AQLQ评分数据(来自5项研究)。数据显示，接受奥马珠单抗治疗16周、6个月和12个月时，AQLQ评分分别提高了1.10分(MD1.10，95% CI 0.85～1.36;I2=40%)、1.13分(MD1.13，95% CI 0.73～1.54;I2=85%)和1.44分(MD1.44， 95% CI 1.16～1.72;I2=64%)。在接受奥马珠单抗治疗的各个时间点P均<0.01。这些数据表明，在接受奥马珠单抗治疗后，重度过敏性哮喘患者的生活质量显著改善。

        HCUR

        (4)住院治疗

        纳入7 793例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者住院治疗情况数据(来自13篇文献)，数据显示，在接受奥马珠单抗治疗16周、6个月和12个月后，患者平均住院治疗天数分别减少了0.52天(MD-0.52，95% CI -0.79～-0.25;I2=28%)、1.09天(MD-1.09，95% CI -1.59～-0.60;I2=17%)和0.63天(MD-0.63，95%CI -0.85～-0.41;I2=99%)。且在患者接受奥马珠单抗治疗的各个时间点P均<0.01。同时，患者接受奥马珠单抗治疗16周、6个月和12个月后，住院风险分别降低了69%、81%和85%。

        (5)急 诊

        纳入6 670例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者因哮喘急诊的数据(来自11篇文献)，数据显示，接受奥马珠单抗治疗12个月后患者平均急诊天数显著减少了0.76天(MD-0.76， 95% CI -0.94～-0.58;P<0.01，I2=98%)。在接受奥马珠单抗治疗16周和6个月后患者因哮喘急诊的风险分别显著降低了54%和81%(均为P <0.01)。

        (6)计划外就诊

        纳入5 261例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者因哮喘计划外就诊的数据(来自11篇文献)，数据显示，与基线期相比，接受奥马珠单抗治疗12个月后患者计划外就医次数显著减少，平均减少了2.34次(MD -2.34， 95% CI -3.54～-1.13];P<0.01，I2 = 98%)(图8)。

        图8 各研究间计划外就医次数的变化

        因哮喘误工/误学情况

        纳入3 997例接受奥马珠单抗治疗12个月的患者因哮喘误工/误学情况数据(来自6篇文献)，数据显示，患者接受奥马珠单抗治疗12个月后因哮喘误工/误学减少了2.12天(MD-2.12 ，95% CI -4.79～-0.55;P<0.12)。

        安全性

        根据纳入的各研究报道，奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘总体

        总 论

        该项真实世界的荟萃分析证实了奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘患者的疗效， 其在哮喘全面管理中有着重要意义，且长期治疗效果显著。在接受奥马珠单抗治疗12个月后，82%的患者GETE评分达到好/极好，FEV1增加250mL，急性发作率降低59%。

        不论该荟萃分析纳入研究之间观察到的异质性如何， 均可得出奥马珠单抗能够显著改善PRO、减少OCS使用、减少因哮喘住院/急诊/计划外就诊、减少因哮喘误工/误学情况的结论，且安全性良好。

        专家点评

        该项研究证实、补充并扩展了在随机对照试验中观察到的奥马珠单抗对重度过敏性哮喘患者的疗效。根据GINA 2021指南推荐疗程，使用奥马珠单抗治疗16周，即4个月时，应由患者主治医师对有效性进行评价，以确定是否继续用药;如患者应答良好，则需要至少持续治疗12个月[12]。因此，推荐重度过敏性哮喘患者长期使用奥马珠单抗治疗，以更好控制哮喘症状，提高生活质量。

        参考文献

        1. 林江涛等。中华医学杂志 2015;95(38)：3088-3090

        2. Price D，et al.Eur Respir Rev 2020;29(155)：190151

        3. Lazenby JP，et al.Chest 2002;121(2)：625-634

        4. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组。中华结核和呼吸杂志 2017;40(11)：813-829

        5. Bousquet J，et al.J Allergy Clin Immunol Pract 2021;S2213-2198(21)00067-2

        6. Korn S,et al.Respir Med 2009;103:1725-1731

        7. Braunstahl GJ,et al.Respir Med 2013;107(8):1141-1151

        8. Braunstahl GJ,et al.Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9(1):47

        9. Hastie AT,et al.Allergy Clin Immunol 2010;125(5):1028-1036

        10. Roth M,et al.PLoS ONE 2015;10(9):e0136549

        11. Zastrzeżyńska W,et al.J Asthma 2020;57(5):468-477

        12. GINA 2021

        MCC号Xo92106967有效期2022-06-10，资料过期，视同作废。