研究背景

        哮喘是最常见的慢性呼吸道疾病[1]，治疗哮喘通常需要结合长期维持治疗(控制药物)和缓解急性哮喘症状的短期治疗(缓解药物)[2]。2020年3月，美国食品和药物管理局(FDA)决定，应通过“黑框警告”指出白三烯受体拮抗剂(LTMAs)之一孟鲁司特的神经精神事件(NPEs)相关危险性。有报告指出服用孟鲁司特的患者出现了抑郁、焦虑、睡眠障碍、攻击/激动、自杀意向、企图自杀和/或自杀等情况[3]，而一些症状在停止服用药物后消失[4]。在神经精神事件中，以老年人的患病率为最高。

        在韩国，2010年有近222万哮喘患者，发病率很高，特别是60岁以上的人群。抗哮喘处方药中LTMAs的比例一直在增长(在不受控制的哮喘患者中：2002年的比例为26.2%，2015年的比例为63.1%;而在严重哮喘患者中：2002年的比例为46.4%，2015年的比例为76.4%)[5]。此外，数据还显示老年哮喘患者中LTMAs的使用在增加。

        关键词 白三烯受体拮抗剂，神经精神事件，国民健康保险服务数据库，韩国，哮喘，巢式病例对照研究

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        研究方法及步骤(图1)

        采用巢式病例对照研究方法来调查LTMAs治疗与NPEs诊断之间的关系。使用来自韩国国民健康保险服务数据库的老年人样本队列，哮喘队列来自2003-2013年之间新哮喘或哮喘状态诊断、并已使用控制哮喘疾病药物的60岁以上老年患者[6]。在哮喘受试者中，定义NPEs诊断患者入病例组;在那些未曾有NPEs诊断的患者中，采用倾向评分匹配1：1的方法选择对照组。将索引日期前1年内使用LTMAs的患者定义为暴露组。

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        结 果

        NPEs包括情绪障碍、睡眠障碍、焦虑症、人格障碍、物质相关障碍、躁动、精神分裂症和自残行为 [7]。

        基线特征

        新发NPEs多见于女性(病例组和对照组为58.6%)，近50%的患者70多岁(病例组为47.7%，对照组为48.4%)。与对照组(2，115例，6.6%)相比，病例组(3，225例，10.1%)暴露于LTMAs更为常见。

        LTMA使用者的神经精神事件

        经校正基线特征中包含的协变量后显示，与未使用LTMA患者相比，接受LTMA治疗患者的NPEs总风险比未接受治疗的患者增加了近70%(调整OR 1.67，95%CI 1.58～1.78);此外，LTMA治疗与睡眠障碍(OR 1.54，95%CI 1.42～1.68)、情绪障碍(OR 1.65，95%CI 1.51～1.81)和焦虑症(OR 1.63，95%CI 1.50～1.77)具有更高的似然比(表1)。

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        讨 论

        在这项巢式病例对照研究中，经控制社会人口学因素和合并症后，接受LTMA治疗的哮喘患者比未接受LTMA治疗的哮喘患者发生NPEs的风险高1.68倍。在特定NPEs的风险中，发生焦虑症的风险最高，但差异不大。

        有一些关于神经精神不良反应的病例，如噩梦、幻觉和梦游，在停用孟鲁司特后消失[8]。Schumock等人[9]使用自杀保险索赔数据库进行了一项巢式病例对照研究(自杀属于一种NPEs)发现，与未使用LTMA的患者相比，19～24岁的LTMA使用者自杀未遂的风险增加(调整OR 5.15，95%CI 1.16～22.86)。这些研究证实LTMAs的使用显著增加了NPEs。

        在儿童中的研究

        Glockler-Lauf等人[10]在加拿大进行的一项巢式病例对照研究表明，经历新发NPEs的哮喘儿童在事件发生前1年接受孟鲁司特治疗的概率几乎是正常儿童的两倍(调整OR 1.91，95%CI 1.15～3.18)。此外，Benard等人[11]研究表明与吸入皮质类固醇相比，与孟鲁司特相关的儿童神经精神药物不良反应(由父母报告)的相对风险为12.0 (95%CI 1.6～90.2)。

        关于LTMA在大脑和中枢神经系统中作用机制的临床前期研究

        LTMAs(如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特)是抗炎药物，可特异性阻断半胱氨酰白三烯1型(CysLT1)受体[12]，从而防止CysLTs(LTC4、LTD4和LTE4)招募炎症细胞和增加血管通透性的作用[13]。敲除小鼠海马CysLT1受体可通过防止海马核因子-κB、p65、白介素-1β和肿瘤坏死因子-α的增加来预防慢性轻度应激诱导的抑郁样行为和神经炎症[14]。当与CysLT1受体结合时，LTMAs能产生一氧化氮，对脑组织有毒性作用并对其造成损害[15–17];这些数据与LTMAs增加NPEs风险的研究一致。

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        结 论

        这项研究表明，使用LTMA的老年哮喘患者比没有使用LTMA的患者其发生NPEs的风险更高，以服用LTMA后60天内的风险为最高。3种特定NPEs(睡眠障碍、情绪障碍、焦虑症)的风险在药物治疗的近期和持续使用时间内都因LTMAs治疗而增加。因此，临床医生应该意识到NPEs的潜在风险，尤其是在LTMAs治疗的早期阶段。

        参考文献

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        4. FDA Drug Safety Communication. FDA requires boxed warning about serious mental health side effects for asthma and allergy drug montelukast(Singulair); advises restricting use for allergic rhinitis. 2020. Available from:https://www.fda.gov/media/135840/download

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        10. Glockler-Lauf S, Finkelstein Y, Zhu J,et al. Montelukast and neuropsychiatric events in children with asthma: a nested case–control study. J Pediatr 2019;209：11–21

        11. Benard B, Bastien V, Vinet B,et al. Neuropsychiatric adverse drug reactions in children initiated on montelukast in real-life practice.Eur Respir J 2017;50(2)：1700148. https://doi. org/10.1183/13993003.00148-2017

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