哮喘是儿童期最常见的呼吸系统慢性疾病，据最新流行病学调查数据显示，全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率从2000年的1.97%上升到2010年的3.02%，增长了52.8%，儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势不容忽视[1-3]，且儿童哮喘的控制情况不容乐观，42家三级医院调查结果显示[4]，19.9%的患儿哮喘未控制;在全国流行病学调查数据中[5]，分别有77%和47.3%的哮喘患儿1年内曾发生哮喘急性发作或因哮喘急性发作住院。2003年起抗IgE生物制剂——奥马珠单抗陆续在美国、欧盟、中国等国家和地区获批用于过敏性哮喘，其疗效与安全性已得到充分证明。6-11岁儿童适应症最早于2009年在欧洲获批，为哮喘患儿带来了新的选择。奥马珠单抗于2017年8月在我国获批用于12岁及以上青少年及成人中重度持续性过敏性哮喘，次年8月适应症拓展至6-11岁儿童哮喘患者。2019年奥马珠单抗通过降价纳入医保，为患儿的足剂量、足疗程应用减轻了负担。根据2020年版GINA指南的建议，奥马珠单抗治疗应至少使用16周并根据GETE评分判断患者应答，推荐明确应答者至少坚持治疗12个月[6]。那么，更长期的用药是否能带来更多获益呢?近日，西班牙学者发表了一项回顾性队列研究，为奥马珠单抗儿童用药长期应用获益提供了新的证据支持[7]，让我们一起来看一下结果如何吧!

        主要内容

        急性发作：患者接受奥马珠单抗治疗1年内轻-中重度急性发作次数显著降低，由基线前1年间的平均中重度急性发作7.9±6.6次下降至1.1±2.0次，轻度急性发作率降低64%，第2年起急性发作趋于0，且疗效维持6年。

        肺功能：患者接受奥马珠单抗治疗1年内FEV1%与MMEF%均显著改善，FEV1%由84.6%提升至92.3%;MMEF%由64.9%提升至73.6%，并且在6年治疗期间疗效保持稳定。

        炎症指标：患者接受奥马珠单抗治疗1年内FeNO与血EOS水平显著降低，FeNO由44.5降至28.4，且在6年治疗期间持续保持较低水平;EOS计数由640.1降至528.9，且在治疗期间持续降低。

        哮喘就医：患者接受奥马珠单抗治疗1年内因哮喘就医次数(计划外就医、急诊就医、住院治疗等)显著减少，需要使用全身性糖皮质激素情况也减少84.5%，且在6年治疗期间保持较低水平稳定。

        哮喘伴随药物：患者接受奥马珠单抗治疗期间使用的哮喘伴随药物种类逐渐减少，ICS使用剂量逐渐降低，使用ICS和LABA的患者比例逐渐减少，至治疗第6年，使用ICS的患者比例由基线期间的98.4%降至73%，使用LABA的患者比例由88.5%降至51.8%。

        安全性：儿童长期接受奥马珠单抗治疗的整体安全性良好，不良事件发生率低(4.3%)，且均为轻度症状。

        研究对象和方法

        ANCHORS(西班牙儿童哮喘：奥马珠单抗治疗真实世界研究)是一项多中心、观察性、数据库回顾性队列研究，纳入2006年至2018年25个儿童过敏和呼吸科室中484例(<18岁)哮喘患儿数据，其中101例(20.9%)患者接受奥马珠单抗治疗6年。研究者收集患者入组前1年数据，并在6年治疗期间持续随访。主要评价指标是与基线前1年相比，每年中重度急性发作发作次数的变化;次要评价指标是第1秒内用力呼气量占预计值百分比(FEV1%)、呼出气中一氧化氮分数(FeNO)、最大呼气中段流量占预计值百分比(MMEF%)、嗜酸性粒细胞计数、因哮喘就诊次数和伴随用药使用等指标。

        主要成效

        急性发作

        中重度急性发作

        患者使用奥马珠单抗治疗1年内的中重度急性发作次数即明显下降，由基线前一年间的平均中重度急性发作7.9±6.6次下降至1.1±2.0次。自第2年起中重度急性发作次数趋于0，并且疗效可以长期维持6年(图1)。此外，在不同年龄亚组患者中也可以观察到相似的疗效(图2)。

        图1 患者接受奥马珠单抗治疗期间中重度急性发作次数变化

        图2 不同年龄亚组患者接受奥马珠单抗治疗期间急性发作次数变化

        轻度急性发作

        与治疗前一年相比，患者接受奥马珠单抗治疗后轻度急性发作率降低64%(95% CI -71.1% ~ -57.7%)，且第二年起轻度急性发作率同样趋于0，并且6年治疗期间一直保持低水平(图3)。

        图3 患者接受奥马珠单抗治疗期间轻度急性发作次数变化

        肺功能

        患者接受奥马珠单抗治疗第1年内即可见肺功能显著改善，与基线前1年相比，患者治疗1年后FEV1%与MMEF%均有显著提高(P<0.05)，FEV1%由84.6%提升至92.3%;MMEF%由64.9%提升至73.6%，并且在6年治疗期间疗效保持稳定(图4)。

        图4 患者接受奥马珠单抗治疗期间的肺功能变化

        炎症指标

        患者接受奥马珠单抗治疗1年后，FeNO与血EOS水平均有显著降低(P<0.05)，同时，FeNO在6年治疗期间内一直保持在较低水平(图5)，血EOS水平在治疗期间持续降低(图6)。

        图5 患者接受奥马珠单抗治疗期间FeNO变化

        图6 患者接受奥马珠单抗治疗期间血EOS水平变化

        哮喘就医

        患者接受奥马珠单抗治疗1年内，因哮喘就诊次数显著下降，第一年起无因哮喘进入ICU治疗，第三年无因哮喘住院治疗，其他计划外就诊、急诊就诊次数也均在治疗1年内即出现显著下降，并在治疗期间维持较低水平(图7)。此外，患者第1年内需要使用全身性糖皮质激素治疗的情况减少84.5%(95% CI -88% ~ -80.2%)(P<0.001)。

        图7 患者接受奥马珠单抗治疗期间全因就医情况

        其他伴随药物使用

        患者接受奥马珠单抗治疗1年内哮喘长期伴随药物使用显著减少，并且一直低于基线水平，直至6年治疗结束(图8)。同时，在奥马珠单抗治疗期间，使用ICS和LABA的患者比例持续减少(图9)。研究者分析认为，因部分患者在第5年时已经达到满意疗效，主动退出实验，所以第5年起随访数据发生偏倚，致使使用ICS和LABA的患者比例出现增加(图9)。此外，患者接受奥马珠单抗治疗1年内即可显著减少ICS使用剂量，患者平均每日ICS使用剂量从基线时的867.3±474.5μg下降到663.4±431.4μg(布地奈德等效剂量)，并且在6年治疗期间可以持续减少ICS使用剂量(第6年：350.2±308.4μg[布地奈德等效剂量]，较基线时减少64.2%，P<0.001)。

        图8 患者接受奥马珠单抗治疗期间其他伴随药物使用数量

        图9 患者接受奥马珠单抗治疗期间各种哮喘伴随药物使用情况

        安全性

        儿童长期使用奥马珠单抗安全性良好，在全部484例患者中仅发生21例(4.3%)不良事件，且均为轻度症状。其中包括头痛(n = 8，1.7%)、流感样综合征(n = 5，1.0%)、注射部位疼痛/反应(n = 4，0.8%)、头晕/意识丧失/血管迷走性晕厥(n = 4，0.8%)、一过性荨麻疹(n = 2，0.4%)、和伤口愈合减缓(n = 1，0.2%)。

        总 结

        该项研究显示，儿童哮喘患者在接受奥马珠单抗6年治疗期间哮喘控制良好，治疗第一年内即可显著减少轻-中重度急性发作、提升肺功能、降低炎症指标、减少哮喘就医、减少哮喘伴随药物使用，且疗效长期维持。此外，不同年龄组患儿对奥马珠单抗治疗均有显著获益。同时，奥马珠单抗长期治疗的安全性良好，不良反应发生率低，且均为轻度，无严重不良反应发生。

        专家点评

        奥马珠单抗是我国目前唯一获批哮喘治疗靶向生物制剂，适于于≥6岁儿童患者，其为患儿带来的全面获益已得到医学界广泛认可。奥马珠单抗不仅可以显著改善患儿临床症状，还具有潜在疾病修饰作用。奥马珠单抗可以直接阻断IgE激活固有免疫通路和适应性免疫通路，进而减少平滑肌增殖、胶原蛋白沉积和基底膜增厚，最终达到延缓气道重塑的目的[8]。一项对7名哮喘患儿(11~17岁)的随访发现，患者用药1年后停药，停药后的前三年全部患者均无症状，无需ICS或急救药物;停药4年后，仅两例患儿发生轻度急性发作并恢复哮喘控制用药，其他五例哮喘向积极方向进展[9]，这可能说明奥马珠单抗长期应用能够预防疾病进展，改变疾病进程。目前专家建议，奥马珠单抗治疗16周，即4个月时，应由患者主治医师对有效性进行评价，以确定是否继续用药。如患者应答良好，则需要至少持续治疗12个月，期间每3-6个月再次评估当前治疗方案;如不确定疗效，推荐继续治疗6-12个月后再次评估应答[6,10]。根据奥马珠单抗药代动力学/药效动力学(PK/PD)模型显示，患儿接受奥马珠单抗治疗后IgE生成速率以每年54%持续下降，估算约治疗5年后可达到新的稳态，使患儿可能实现“低过敏或无过敏状态”，所以如果患者条件允许，建议患者长期应用奥马珠单抗进行治疗，以取得更多获益[11]。最后，希望本研究结果能为临床医生和患者增添奥马珠单抗长期治疗的信心，也希望有更多的哮喘患儿因奥马珠单抗获益。

        参考文献

        1.Huang K, et al. The Lancet.2019;394(10196):407-18.

        2.中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组.中华内科杂志.2019;58(9):636-54.

        3.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志. 2016;54(3):167-81.

        4. Xiang L, et al. J Asthma.2016;53(7): 699‑706.

        5.沙莉,等.中华儿科杂志. 2016;54(3):182-6.

        6.Global Initiative For Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2020.

        7.Nieto García A, et al. Pediatr Allergy Immunol.2021 Feb 22.

        8.Domingo CH. Drugs. 2014; 74: 521-533.

        9.Baena-Cagnani CE, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015 Jun;15(3):267-71.

        10.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志. 2018;41(3):179-185.

        11.Lowe PJ, et al. Br J Clin Pharmacol. 2011; 72(2):306-320.

        MCC号Xo921052104有效期2022-05-21，资料过期，视同作废。