近期，中国慢阻肺诊治指南2021年修订版正式发布1，其中关于三联药物作为D组患者初始治疗的建议引发学界广泛关注，这是中国专家突破GOLD策略文件2“相对保守”的推荐意见做出的巨大跃进，那么中国指南何以做出如此积极的改变，其背后考量的因素有哪些?带着疑问，小编试图从以下三方面作出分析：

        1.中国慢阻肺诊疗不足问题普遍存在;

        我国是“慢阻肺”大国，有近1亿慢阻肺患者，在40岁及以上人群中，慢阻肺患病率高达13.7%1，该病已成为我国第三大死亡原因。然而形势更为严峻的是，中国慢阻肺患者的管理也面临诸多挑战，其一是诊断延迟，由于慢阻肺早期症状多隐匿、患者对疾病的表现缺乏认知未能及时就诊，而当出现明显“胸闷、喘气”时已为中晚期3，另外对于肺功能仪的普及和解读能力基层仍有很大需要改善的空间;其二是治疗和管理不足，慢阻肺患者常面临治疗不规范、治疗反应不佳的问题、对药物长期依从性差，据数据显示中国慢阻肺患者CAT(慢阻肺评估测试)平均分高达24.4分4，急性加重中位数达3次/年5，6个月即中断药物治疗者超1/36。故专家特意在新版慢阻肺诊治指南中指出1，在中国的临床实践中，症状严重、频繁急性加重和肺功能严重受损同时没有接受过长期维持治疗的患者并不少见，提示中国慢阻肺患者有极大未被满足的治疗需求。

        2.三联药物是慢阻肺治疗的有效利器;

        近年来，固定装置的三联药物已在国内上市7，其通过三种药物成分ICS、LABA和LAMA在机制上协同互补，抗炎的同时双效扩张慢阻肺患者气道，另外装置的创新也进一步改良了传统装置药物递送不均一、肺部沉积率低等问题。目前多项国际多中心临床研究已证实8-11，对于有急性加重病史、症状负荷重、肺功能中度以上的慢阻肺患者，相较LAMA，LABA/LAMA和ICS/ LABA，三联药物能进一步减少慢阻肺患者中重度急性加重事件、改善患者症状、肺功能、延缓至死亡时间。三联是慢阻肺治疗的有效利器，故结合中国慢阻肺患者的诊疗实情和基线特征，专家考虑以更 “积极”的治疗策略，起始推荐三联药物以期患者获得更多获益。于是我国慢阻肺诊治指南进行了重要升级，推荐三联药物作为D组慢阻肺患者的初始治疗方案1。

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        3.三联治疗尚未被临床充分擅用;

        三联药物似王牌，但在临床中尚未被充分擅用，分析原因主要在于以下两个方面：

        其一，医生一直将GOLD策略文件2作为慢阻肺治疗的风向标，而GOLD对于治疗药物的推荐意见基本是逐步升级，故受其策略影响，临床医生也倾向于不断试错升级直至选择到合适的治疗方案，然而需要指出的是，即便是GOLD策略文件其对于初始治疗药物的推荐意见也并不是基于高质量的随机对照研究，再者，基于中国患者现状—就诊延迟、基线差，既往病史、用药史不详、所谓初始治疗更像似“伪命题”，如拘泥GOLD策略错失最佳的获益时机，不仅影响患者对治疗的信心、药物依从、更是对患者近远期预后产生重要影响12;

        其二，医生认为三联药物的最佳获益风险比人群目前尚不明确、初始治疗证据不足且ICS可能增加药物相关负面事件。然而就目前三联现有的研究证据来说不仅已充分论证了在对于有急性加重高风险、症状高负荷的慢阻肺患者人群，三联药物有良好的获益风险比且对于无急性加重病史的低风险的慢阻肺患者，三联也优化了临床疗效且ICS相关肺炎风险未见明显增加13。

        在急性加重高风险患者中，ETHOS数据显示8-9，对比双支扩剂治疗，布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗每治疗3例可降低1次/年中-重度急性加重事件，治疗58例才增加1次/年肺炎事件;IMPACT研究同样论证10-11，糠酸氟替卡松/维兰特罗/钨美溴铵每治疗4例可降低1次/年中-重度急性加重事件，治疗33例才增加1次/年肺炎事件。ETHOS和IMPACT研究均证实三联降低死亡风险的获益，布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗相比双支扩降低49%全因死亡风险，糠酸氟替卡松/维兰特罗/钨美溴铵相比双支扩降低28%死亡风险。值得一提的是不同研究间数据不能直接比较。

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        KRONOS13研究纳入的患者无急性加重病史要求，这在三联研究中具有里程碑式意义，其结果证明对于无急性加重病史的低风险患者，三联布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗在实现临床显著获益的同时肺炎风险无明显增加。ICS的肺炎风险与慢阻肺疾病严重程度相关，这也提示临床三联要实现最佳获益风险比端口应前移。

        4.三联治疗：积极与保守，你pick哪一个?

        GOLD策略文件基于三联目前初始治疗循证证据尚不充分，推荐较为保守。我国慢阻肺诊治指南根据诊治的实际问题，给予了相对积极的建议。综合目前的证据、临床经验和学术展望，你pick哪一个?

        参考文献：

        1.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(3):170-205.

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        3.中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)[J].中华全科医师杂志,2018,17(11):856-870.

        4.Ding B, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Feb 21;12:677-689.5.Lim S,et al.Asia Pac Fam Med. 2015 Apr 23;14(1):4.

        6. Zeng Y, et al. Current Status of the Treatment of COPD in China: A Multicenter Prospective Observational Study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020 Dec 7;15:3227-3237.

        7.陈亚红.预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的药物治疗建议[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(12):1117-1120.

        8.Rabe KF et al; ETHOS Investigators. Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD. N Engl J Med. 2020 Jul 2;383(1):35-48.

        9.Martinez FJ et al; ETHOS investigators. Reduced All-Cause Mortality in the ETHOS Trial of Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol for COPD: A Randomized, Double-Blind, Multi-Center Parallel-Group Study. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Nov 30.

        10.Lipson DA et al. Reduction in All-Cause Mortality with Fluticasone Furoate/Umeclidinium/Vilanterol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 15;201(12):1508-1516.

        11.Lipson et al，IMPACT Investigators. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1671-1680.

        12.梁振宇,陈荣昌.慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2021年修订版)修订历程及思考[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(3):165-166.

        13.Ferguson GT, et al. Lancet Respir Med 2018;doi 10.1016/S2213-2600(18)30327-8[Epub].