近期，《柳叶刀-呼吸医学杂志》(The Lancet Respiratory Medicine)上发表了一项重要的治疗进行性纤维化性间质性肺疾病(PF-ILD)的Ⅱ期临床研究，“Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial”。该研究的主要发现是在48周的研究中，与安慰剂组相比，吡非尼酮能显著降低PF-ILD患者的FVC%预测值的下降1。

        间质性肺疾病(Interstitial lung disease, ILD) 是一类复杂的、较难明确病因的，主要累及肺间质、肺泡和(或)细支气管的弥漫性肺部疾病。ILD的病因有200余种，目前国际上普遍接受的ILD分类是基于2002年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)的分类，2013年进行了修订完善2-3(图1)。

        -图1-

        既往文献报道，各类ILD所占比例分别为4：特发性肺纤维化(IPF)约占20%，结缔组织疾病相关性间质性肺疾病(CTD-ILD) 约占20%，慢性过敏性肺炎约占20%，结节病约占20%，尘肺约占10%，其他类ILD约占10% (图2)。其中，IPF中有0.5%-2.2%为家族性肺纤维化5

        -图2-

        PF-ILD，也被描述为具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病，是一组以慢性进行性纤维化性表型，自我维持的纤维化和肺功能持续恶化，同时伴随临床症状恶化，对治疗的反应较差和过早死亡为特征的，非IPF纤维化性疾病6。PF概念的提出对于IPF的治疗具有重要意义。PF-ILD 涵盖一系列临床诊断，包括过敏性肺炎、结节病、自身免疫性间质性肺疾病(如类风湿性关节炎相关间质性肺疾病、系统性硬化病相关间质性肺疾病、混合型结缔组织疾病相关间质性肺疾病)、特发性非特异性间质性肺炎、以及未分类的特发性间质性肺炎等7。

        PF-ILD的诊断尚无标准化定义。目前使用多种标准来定义IPF患者的病情进展8，①半年内FVC%预计值相对下降≥10%;②FVC%预计值相对下降≥5–10%，合并呼吸系统症状恶化，或胸部HRCT纤维化程度增加;③呼吸系统症状恶化合并胸部HRCT纤维化程度增加。满足一项即可诊断。在ILD中，估计约有20–30%的ILD患者患有PF-ILD 9。

        此项研究是在德国17个中心进行的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行iib期试验。纳入标准：1. 年龄为18-80岁、因以下4种诊断导致的进行性纤维化ILD患者：胶原或血管疾病(即，结缔组织疾病相关ILD)、纤维化非特异性间质性肺炎(NSIP)、慢性过敏性肺炎或石棉诱导的肺纤维化; 2. FVC % predicted, 40–90%; 3. 肺一氧化碳扩散能力为10-90%; 4.基于入组前6-24个月内的至少3次测量结果，估计FVC每年将下降至少5%。排除标准：既往接受过任何抗纤维化治疗的患者。

        该研究共纳入127例患者，64例分配至吡非尼酮组，63例分配至安慰剂组。治疗组和安慰剂组纳入的患者在人口统计学特征、肺功能和6分钟步行距离方面相似。两组之间类固醇或免疫抑制剂治疗的频率和选择无差异。主要终点是意向治疗人群从基线至第48周FVC预测值百分比(FVC%预测值)的绝对变化。次要终点为无进展生存期、FVC%预测值从基线至第48周小于5%、5%至小于10%和至少10%的相对变化的分类评估、DLCO、运动能力(6分钟步行距离[6MWD])、生活质量(圣乔治呼吸问卷[SGRQ])、至临床恶化时间和安全性(不良事件和严重不良事件的频率)。

        该研究结果显示：

        1. 吡非尼酮治疗组FVC%预测值从基线至第48周的下降显著低于安慰剂组(p = 0.043) (图3)

        -图3-

        2. 吡非尼酮治疗组DLco预测值从基线至第48周的下降显著低于安慰剂组(-0.1 vs -0.4mmol/kPa/min，p = 0.023) (图4)。

        -图4-

        3. 在吡非尼酮和安慰剂组的意向治疗人群(n=127)中，FVC预测值百分比绝对变化在第48周时较基线的Wilcoxon分数分布(来自曼-惠特尼U检验)(使用预定的SSD插补方法处理丢失数据，死亡率排名最末)(图5A)。根据预定的SSD方法或事后LOCF插补方法插补缺失值(包括死亡患者的缺失值)后，吡非尼酮和安慰剂组的FVC%预测值(标准误差)在自基线开始为期48周的试验期内的平均变化 (图5B)。

        -图5-

        既往显示对PF- ILD的治疗有效药物仅有尼达尼布。吡非尼酮的这一临床研究是PF- ILD治疗上的重要突破。RELIEF试验表明，PF- ILD的患者可以受益于吡非尼酮治疗，该治疗具有可接受的安全性和耐受性。虽然吡非尼酮作为PF-ILD患者的治疗适应症目前尚未获得FDA批准，但该研究的发现支持吡非尼酮作为PF- ILD患者有效治疗的新希望。

        参考文献

        1. Behr, J. et al. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir. Med. S2213260020305543 (2021) doi:10.1016/S2213-2600(20)30554-3.

        2. American Thoracic Society & European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 277–304 (2002).

        3. Travis, W. D. et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188, 733–748 (2013).

        4. Lederer, D. J. & Martinez, F. J. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N. Engl. J. Med. 378, 1811–1823 (2018).

        5. Marshall, R. P., Puddicombe, A., Cookson, W. O. & Laurent, G. J. Adult familial cryptogenic fibrosing alveolitis in the United Kingdom. Thorax 55, 143–146 (2000).

        6. Flaherty, K. R. et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N. Engl. J. Med. 381, 1718–1727 (2019).

        7. Cottin, V. et al. Fibrosing interstitial lung diseases: knowns and unknowns. Eur. Respir. Rev. Off. J. Eur. Respir. Soc. 28, (2019).

        8. Nasser, M. et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur. Respir. J. 57, (2021).

        9. Wong, A. W., Ryerson, C. J. & Guler, S. A. Progression of fibrosing interstitial lung disease. Respir. Res. 21, (2020).