肺动脉高压(Pulmonary hypertension，PH)是一种致命的进行性疾病，其可导致肺血管阻力和肺动脉压力的进行性升高，从而发展为右心室肥厚，心力衰竭甚至死亡(1)。据目前的估计，肺动脉高压患病率约为全球人口的1%，65岁以上人群肺动脉高压的患病率高达10%(2)，中华慈善总会估算我国约有1200万肺动脉高压患者。

        因此，肺动脉高压不再是罕见病，已经成为严重危害人民群众健康的一大类疾病。其中的特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary hypertension，IPAH)入选2018年我国《第一批罕见病目录》，正式将肺动脉高压的研究和防治纳入国家战略。近十年在肺动脉高压的发病机制、临床分型、病理病因、流行病学、药物治疗、治疗策略等方面都取得一系列进展，但肺动脉高压仍然是预后较差的致死性疾病，其中女性患者死亡率每年增加2.5%，男性患者死亡率每年增加0.9%(3, 4)。

        目前除了延迟病程进展或缓解症状外，还没有其它特异性治疗药物和特效治疗方法。因此，深入研究肺动脉高压的发病机制，寻找新的治疗靶点，研发新的治疗药物具有十分重要的意义。最近研究发现血流动力和剪切应力具有启动和维持肺血管重塑中的作用，其中许多机械敏感通道(将机械力转化为适应性电和化学生物反应)，起着关键作用(5)。

        2021年4月5日，循环和外周血管领域权威期刊在线发表了题为“Upregulation of Piezo1 Enhances the Intracellular Free Calcium in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells from Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Patients”的原创研究(Original research)。广州呼吸健康研究院王健教授团队揭示了一种新型机械敏感性离子通道蛋白Piezo1在肺动脉平滑肌细胞钙稳态维持中的作用，为阐明PH新的发病机制奠定基础。

        肺动脉高压(PAH)是一种以肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，继而累及右心功能为特点的心肺血管综合征，其病理生理学特征主要包括肺血管的异常收缩和重塑。肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)内Ca2+稳态失衡和Ca2+超载是导致PASMCs异常收缩、增殖和迁移，并促进肺血管收缩和重塑的重要机制。近年来，一种新型非选择性离子通道Piezo1对细胞内Ca2+稳态的调节作用引起了广泛关注，并被认为在许多心肺血管疾病的发病中发挥重要作用。Piezo1是机械敏感性阳离子通道，可被流体剪切力、机械牵张力或化学物质引起的构象改变激活，并介导顺浓度梯度的Ca2+信号传导。Piezo1是否以及如何参与PAH条件下PAMSCs的钙离子稳态调节，以及细胞的异常收缩、增殖和迁移目前仍不清楚。

        在本研究中，研究人员首先系统定义了Piezo1介导PASMCs中Ca2+稳态的机制。观察到Piezo1可通过两种途径介导PASMCs中[Ca2+]i升高：(1)胞内亚细胞器(包括肌浆网/内质网、线粒体和核膜)定位的Piezo1(Intra-Piezo1)可介导独立于三磷酸肌醇受体(IP3R)和雷诺丁受体(RyRs)调控的胞内Ca2+释放，继而触发细胞膜钙池操纵性钙内流;(2)细胞膜定位的Piezo1(PM-Piezo1)可介导独立于电压依赖性钙通道(L-VDCC)、钙池操纵性钙通道(SOCC)和小凹蛋白(Caveolin-1)介导的胞外Ca2+内流。随即利用细胞实时荧光成像、离体血管环张力及细胞增殖等手段，进一步发现Piezo1活化可介导PASMCs的收缩和增殖。最后，相对于健康对照，Piezo1在特发性PAH(IPAH)患者来源的PASMCs中表达与活性均显著增加，提示Piezo1的上调和活化可能是介导IPAH-PASMCs中[Ca2+]i增加并诱导细胞收缩和增殖的重要分子机制。研究结果为Piezo1在PASMCs中的亚细胞活性和定位提供了一个较为全面的定义，并为PAH伴随的PASMCs钙稳态失衡提供了新理论和新思路。

        硕士研究生廖静、卢文菊教授、陈豫钦博士为共同第一作者。王健教授和杨凯副教授为本文的共同通讯作者，本研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、教育部长江学者创新团队项目、广东省珠江人才计划本土创新科研团队项目、广东省自然科学基金等基金资助。

        参考文献：

        1.Braganza M, Shaw J, Solverson K, Vis D, Janovcik J, Varughese RA, Thakrar MV, Hirani N, Helmersen D, Weatherald J. A prospective evaluation of the diagnostic accuracy of the physical examination for pulmonary hypertension. Chest 2019.

        2.Hoeper MM, Humbert M, Souza R, Idrees M, Kawut SM, Sliwa-Hahnle K, Jing ZC, Gibbs JS. A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016;4:306-322.

        3.Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the reveal registry. Chest 2012;142:448-456.

        4.McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, Mathier MA, McGoon MD, Park MH, Rosenson RS, Rubin LJ, Tapson VF, Varga J, American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus D, American Heart A, American College of Chest P, American Thoracic Society I, Pulmonary Hypertension A. Accf/aha 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the american college of cardiology foundation task force on expert consensus documents and the american heart association developed in collaboration with the american college of chest physicians; american thoracic society, inc.; and the pulmonary hypertension association. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619.

        5.Chalfie M. Neurosensory mechanotransduction. Nat Rev Mol Cell Biol 2009;10:44-52.