2020年5月，欧洲呼吸学会(ERS)发布了全球首个慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)撤除吸入性糖皮质激素(ICS)的专项指南(简称ERS指南)，该指南侧重于稳定期慢阻肺可否撤除ICS及如何撤除ICS，明确了撤除ICS的指证，强调了血嗜酸性粒细胞(EOS)在撤除过程中的价值。

        近日由深圳市呼吸疾病研究所陈荣昌所长、王凌伟副所长、王小虎医生执笔的《2020 年ERS慢性阻塞性肺疾病撤除吸入糖皮质激素的指南要点解读》为2021年第2期《中华结核和呼吸杂志》收录刊文。

        细 则

        ERS指南工作委员会按照PICO 流程制定指南——P：COPD患者;I：撤除ICS同时继续吸入长效支扩剂;C：继续使用ICS;O：急性加重频率/呼吸科住院次数/生活质量评估/不良反应/肺炎/卫生资源使用/全因住院率/使用缓解性药物后的FEV1/呼吸困难/锻炼能力和全因死亡率。在明确要解决的临床问题后，专家组对相关结局指标进行了权重分级。最后，专家组根据PRISMA原则进行了系统评价和荟萃分析。

        遴选研究

        检索1 385篇文献，最终COSMIC、WISDOM、INSTEAD 和SUNSET 4项研究总计4 492名患者被纳入荟萃分析。

        其中，COSMIC研究的观察组和对照组均先接受氟替卡松/沙美特罗3个月，然后随机分为沙美特罗/氟替卡松组或者沙美特罗治疗1年;WISDOM研究纳入已接受噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗6周的患者，观察组每6周逐步减量氟替卡松(从每日总剂量的1 000-500μg，然后200μg，最后为0)，对照组维持导入期用药方案，共计52周;SUNSET研究纳入已接受噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗至少6月的患者，观察组使用茚达特罗/格隆溴铵，对照组维持导入期相同的三联治疗，均为26周;INSTEAD研究纳入接受沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗2周的患者，观察组仅吸入茚达特罗，对照组继续使用沙美特罗/氟替卡松，均为26周。

        荟萃分析结果

        1. 撤除ICS并未增加慢阻肺急性加重的频率

        撤除与维持ICS治疗后随访6个月或12个月，对中重度急性加重影响(每名患者每年)的比值比(RR) 为1.05(95% CI 0.97–1.13;P = 0.23，I2=0%)，无统计学意义上的显著差异。WISDOM、INSTEAD 和SUNSET等3项研究发现撤除ICS对首次中重度急性加重的时间亦无影响(HR值1.04 ，95% CI 0.94–1.16; P =0.42, I2=2%))。COSMIC、SUNSET研究提示撤除ICS对于发生至少一次中重度急性加重的患者例数没有显著影响(OR值0.84，95% CI 0.63–1.14;P =0.26，I2 =0%)。

        2. 撤除ICS并未明显降低肺炎的发生风险

        纳入WISDOM、INSTEAD 和SUNSET这3项研究的荟萃分析结果表明肺炎事件的绝对数量很低：ICS撤除组1 792例仅有74例(4.13%)，而ICS维持组2 057例中有83例(4.04%)。尽管并没有观察到ICS撤除的明显益处，但ERS指南认为这不足为奇，因其主要益处(如降低肺炎、骨折或其他不良反应的风险)可能需要12个月以上的随访。

        3. 尚未有充分的数据证实撤除ICS对FEV1的影响

        FEV1被归类为专家组决策的重要但非关键因素。COSMIC研究中，在导入期后，撤除ICS导致FEV1显著减少，且调整后差值仍为4.1%，12个月后两组之间的绝对差异为50 mL(95%CI 10-100 mL;P =0.022)，结论支持继续维持ICS治疗。WISDOM研究中，第52周研究结束时， ICS撤除组与维持组相比，FEV1 下降了43 mL (P =0.001)。INSTEAD研究中，ICS撤除组和维持治疗组的FEV1差异没有统计学意义。SUNSET研究中，作为主要研究终点，在研究第29天，ICS撤除组和维持治疗组的FEV1下降即出现差异;这种下降在26周的治疗期内保持稳定，撤除ICS导致两组FEV1的平均差异为-26mL (95%CI -53-1mL;P =0.0573)。

        4. 撤除ICS并不增加慢阻肺患者的全因死亡率

        WISDOM、INSTEAD 和SUNSET这3项研究报道的全因死亡率均较低，且两两之间没有显著差异。

        5. 其他

        包括生活质量评分(SGRQ)、呼吸困难、全因死亡率、急救药物的使用、不良反应等方面两组之间并无统计学意义上的显著差异，而在急性加重的类型、医疗资源花费、全部住院原因或运动耐量等方面没有数据展示。

        6. 亚组分析提示血EOS对于是否适合撤除ICS指向性较好

        仅WISDOM和SUNSET提供了血EOS计数的数据。最值得关注的是基线血EOS对中度或重度急性加重率的影响。对于血EOS计数<300个/µL的患者，撤除ICS对急性加重率无影响(RR值1.03，95%CI 0.90-1.18;P = 0.71，I2 = 0%));但在血EOS≥300个/µL时，撤除ICS患者的急性加重率明显增加(RR 1.63，95%CI 1.24–2.14; P =0.0005，I2 = 0%)。 类似情况也出现在比较基线血EOS<2%和≥2%(RR值1.00，95%CI 0.82–1.21; P =1.00，I2 = 0%)的患者。而基线血EOS<150个/µL或在150–299个/µL时，撤除ICS对两组中度或重度的急性加重率无显著影响。

        ERS关于慢阻肺撤除ICS的推荐意见

        通过对纳入研究的分析，并结合相关临床实践，ERS专家委员会就如何在慢阻肺患者中撤除ICS作出了推荐。ERS指南强调应对慢阻肺患者进行个体化的ICS使用评估，对没有ICS明确应用指证的患者考虑撤除ICS。评估内容包括患者急性加重和住院的频次、血EOS计数。具体推荐意见见图1。

        1.对于无频繁急性加重史的慢阻肺患者考虑停用ICS(有条件推荐，中等质量证据);

        2.对于血EOS计数≥300个/μL的患者，无论有无频繁急性加重史，不建议停用ICS(强烈推荐，中等质量证据);

        3.撤除ICS后推荐使用一种或两种长效支气管扩张剂治疗(强烈推荐，中等质量证据)。

        对于有频繁加重但血EOS计数<300个/μL的慢阻肺患者，由于缺乏足够证据，ERS指南对于这类患者的ICS撤除并未给出任何建议。无频繁加重的定义是指过去一年最多只有一次中度急性加重。

        可操作性益处

        ERS指南虽然具有区域性，但与GOLD2020提出的启动ICS治疗时需要考量的因素相呼应，将血EOS计数和急性加重频次作为撤除ICS的考虑因素，具有较好的可操作性。同时，将慢阻肺撤除ICS纳入临床实践的一个重要环节，以解临床医生的困惑，在一定程度上反映了这一研究领域的最新进展和临床实践的进展。

        仍有悬而未决问题待明确

        但是，关于慢阻肺ICS撤除仍有很多问题亟待明确，包括但不限于：

        1.通过前瞻性研究明确血EOS计数指导ICS撤除的具体方法;

        2.前瞻性研究探索每年两次或两次以上急性加重的慢阻肺患者撤除ICS的可行性;

        3.慢阻肺急性加重的“内型”研究：ICS主要减少需要糖皮质激素治疗的急性加重，但可能会增加需要抗生素治疗的急性加重，其他指标如FEV1能否更好预测撤除ICS后的反应;

        4.急性加重时是否需要糖皮质激素治疗、是否存在嗜酸粒细胞性急性加重、肺部微生态可否预测机体对撤除ICS的反应。