遗传因素作为慢阻肺发病的内因一直受到重视，但是普遍认为慢阻肺是多个基因调控异常、互相作用造成的，编码α-1抗胰蛋白酶(A1AT)蛋白的SERPINA1基因的遗传突变是之前唯一得到确认的遗传性肺气肿。最近，加拿大学者通过追踪一个高发病家族发现了一个新的肺气肿基因-- 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体6型(PTPN6)基因，文章在线发表在柳叶刀·呼吸医学上。这是60年来，继SERPINA1基因之后，得到验证的第2种遗传学肺气肿。

研究是在加拿大魁北克省的一个法裔加拿大家族中展开的，居住在该地的法国后裔较少迁徙，这是能够追踪到跨度100多年5代人临床资料的决定性因素，这在百年激荡的地区可谓mission impossible!

研究发端于医生在临床诊治中观察到数位肺气肿患者异于一般肺气肿，其特点是①发病年龄早;②肺气肿在下肺更显著，而不像吸烟相关肺气肿是上肺明显。嗅觉敏锐的医生很快发现这几位患者转弯抹角都有亲戚关系。顺藤摸瓜，研究者在3年多的时间里对这个单一家系中的63位成员进行了调查，发现这个家族中肺气肿发病率高达33.3%!

研究者采集到了55位成员的DNA样本。第一步，对14位成员(其中9位有显著肺气肿表现)的样本进行了全外显子组测序，非常“幸运”地，从中鉴定到了所有患病成员共有的、具有生物相关性的单个基因突变，即PTPN6基因(也称为SHP-1)的Ala455Thr突变，这种突变非常罕见。随即，研究者检测了所有21个肺气肿家族成员的突变情况，其中有20位(95%)是Ala455Thr突变的杂合子，可以说是非常纯正的疯王之血了!

已知SHP-1是免疫过程的重要负调节因子，研究者通过体外实验探讨了Ala455Thr突变对蛋白质功能的影响，发现其可导致SHP-1磷酸酶活性降低，证实了该突变的功能丧失效应。在本家族之外的吸烟者肺标本中则观察到PTPN6的mRNA和蛋白水平有上调，这从另一方面说明了正常情况下或许发挥着保护作用。至此，可以比较确定地说，PTPN6基因的遗传变异导致了该家族的早发性肺气肿!

发现这么个突变丰富了我们对肺气肿遗传学机制的认识，但是距离精准治疗还有相当距离。那么，有什么现实意义呢?研究者同时发现，具有突变杂合子并且吸烟的家族成员，无一例外都表现出肺气肿或弥散功能下降，而非吸烟者就要好些。所以，基因不好，更不能吸烟啦!有那么多种基因、那么多种潜在突变，谁敢保证自己基因好、扛得住?所以，劝人戒烟，积德行善!

Lance RM. Volume 7, ISSUE 5, P427-436, May01, 2019

DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30056-6