一般信息

李某，女，38岁，已婚，职业：办公室职员。

主 诉

反复咳嗽伴喘息11年，发现血小板减低1年余

现病史

患者2009年无诱因出现咳嗽、发作性喘息，就诊当地医院查血嗜酸粒细胞0.82X109/L(11%)，行肺通气功能检查支气管舒张试验阳性，诊断支气管哮喘，予平喘等治疗后好转。

2010年至2015年期间规律应用氟替卡松沙美特罗50ug/250ug 1吸 bid，孟鲁司特钠10mg qn治疗，每1-2月喘息急性发作1次，并多次因急性发作入院治疗。

2015年2月因胸部CT发现“右侧胸腔积液，右肺中叶不张，中叶支气管狭窄”于当地医院住院治疗。住院期间查外周血嗜酸粒细胞1.24X109/L，纤维支气管镜检查见右肺中叶粘膜增厚，管腔狭窄。予抗感染、雾化等治疗。2015年9月复查胸部CT示右肺中叶膨胀良好，右肺胸腔积液吸收完全。

患者规范应用吸入药物治疗，2016年12月复查肺功能：FEV1：1.33L(43.9%)，FVC：2.43L(69.6%)，FEV1/FVC：54.73 %，予加用泼尼松15mg bid治疗，其后口服激素量逐渐减至10mg qd后长期维持该剂量口服。2017年复查肺功能：FEV1：2.97L(99.5%)，FVC：3.46L(100%)，FEV1/FVC：86.1 %;FeNO：20 ppb;诱导痰嗜酸性粒细胞 2.5%。

2018年5月患者因“咳嗽、发热10天”住院治疗。住院期间患者出现耳闷、四肢皮疹及喘息发作。抗核抗体谱、血管炎抗体、类风湿关节炎抗体谱均阴性。肺功能：FEV1：2.25L(78.7%)，FVC：3.15L(93.8%)，FEV1/FVC：71.43 %。诱导痰嗜酸性粒细胞 20.5%。胸部CT示左舌叶实变。纤维支气管镜检查：左舌叶支气管开口粘膜肿胀，开口狭窄，分泌物阻塞气道。肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞 29.5%。病理报告：(左舌叶)散在少量嗜酸性粒细胞，间质见大量嗜酸性粒细胞浸润。皮肤活检病理：真皮浅层小血管周围见少量淋巴细胞及个别嗜酸性粒细胞浸润。肌电图：未见异常。诊断变应性肉芽肿性血管炎、分泌性中耳炎。予甲强龙抗炎、头孢尼西抗感染等治疗。患者咳嗽症状缓解，但皮疹未完全消退。

患者出院后激素逐渐减至10mg qd，联合使用硫唑嘌呤100mg qd。吸入治疗包括氟替卡松沙美特罗50/250ug 1吸 bid，噻托溴铵18ug 1吸 qd，症状控制可。2019年9月复查血常规示血小板49X109/L，皮肤间断出现青紫色瘀斑，但治疗方案未予调整。

2020年5月患者发现早孕，自行停用所有口服药物。6月因“停经2月，要求终止妊娠”入住当地医院。住院期间血嗜酸粒细胞0.83X109/L(11.1%)，血小板 20X109/L。血小板抗体弱阳性(±)。胸部CT：左肺下叶发育不良，双肺感染性病变。骨髓涂片：巨核细胞成熟障碍，嗜酸粒细胞比例高。诊断免疫性血小板减少症、变应性肉芽肿性血管炎、过敏性鼻炎、分泌性中耳炎。予以免疫球蛋白、地塞米松冲击后，行人工流产术。复查血嗜酸粒细胞0.7X109/L(10.8%)，血小板 217X109/L。出院后继续以泼尼松5mg bid、氟替卡松沙美特罗及噻托溴铵治疗。

其后定期血液科门诊就诊，多次复查血小板减低，最低14X109/L，予特尔康(注射用重组人白介素-11)治疗血小板可上升，但随后又下降明显。为进一步明确原因，于2020年12月收治我院。

既往史：

反流性食管炎、胆汁反流性胃炎11年，5年前行制酸、护胃、促胃肠动力及抗幽门螺旋杆菌治疗后胃肠道不适缓解。有过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎11年，分泌性中耳炎4年，于2020年6月鼻内镜下行上颌窦鼻内开窗+鼻息肉切除术+中、下鼻甲部分切除+双耳鼓膜切开置管术，术后患者鼻塞、流涕及耳闷明显缓解。过敏史：诉头孢哌酮舒巴坦、硫酸依米替星、左氧氟沙星、克林霉素过敏。无食物过敏史。

个人史：无烟、酒嗜好。

家族史：无特殊。

体格检查

体温：36.5℃，脉搏：80次/分，呼吸：18次/分，血压：126/75mmHg。全身皮肤无皮下出血点及瘀斑， 粘膜无渗血。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率齐，未闻及杂音及额外心音。

【我院诊治过程】

1. 实验室检查：

血常规：嗜酸性粒细胞数0X109/L，嗜酸性粒细胞比率0.1%，血小板18X109/L。血沉、C反应蛋白、PCT未见异常。风湿三项、抗心磷脂抗体三项、抗核抗体谱十一项、抗核抗体定量、抗CCP抗体、血管炎五项、寄生虫抗体均未见异常。

2. 专科检查：

FeNO：36ppb。

过敏原检测：TIgE：28.8 ku/L;吸入过敏原筛查(Phadiatop)：0.58 ku/L，1级;疣皮桦(t3) 1.44ku/L，2级;食物过敏原筛查(fx5)、真菌过敏原筛查(mx2)、屋尘螨(d1)、粉尘螨(d2)、德国蟑螂(i6)专项过敏原检测均阴性。

肺功能：FEV1：2.46L(85%)，FVC：3.48L(104.1%)，FEV1/FVC：85.3 %。支气管激发试验阳性，PD20=0.1224mg，气道反应性为中度。弥散功能轻度下降。

副鼻窦及胸部CT：左上颌窦、筛窦少许炎症。左上肺尖后段、右中肺外侧、右下肺背段多发磨玻璃结节，炎症与AAH鉴别。左上肺舌段实性结节，考虑炎性。

外院病理片本院会诊：

支气管粘膜组织病理：粘膜广泛脱落，腔内有大量粘液，粘膜下大量淋巴细胞、嗜酸细胞浸润，有个别小血管周围也可见嗜酸性细胞。组织改变为肺嗜酸粒细胞增多性疾病，建议排除ABPA、EGPA及寄生虫等病变。

皮肤组织病理：真皮下见散在淋巴细胞及个别嗜酸粒细胞浸润。

神经系统：肌电图未见异常。

3. 血液系统相关检查：

血栓弹力图：血块强度 4.492 d/sc ↓，凝血系数 -3.2，余无异常。TPO：139.05pg/ml ↑。 凝血五项、易栓症四项、血小板抗体、直接和间接Coomb试验未见异常。骨髓涂片：粒、红、巨三大系统增生良好，巨核细胞有成熟迟缓现象，血小板分布少;骨髓活检：送检骨髓组织增生大致正常，粒红系比例正常，增生均以中晚幼阶段为主，可见嗜酸性粒细胞，巨核不少，以成熟分叶核为主。骨髓染色体核型分析、T淋巴细胞克隆、PDGFRa基因重排检测均阴性。

4. 心电图及心脏彩超未见异常。

回顾患者整个诊疗过程，患者存在：1、喘息样表现;2、外周血嗜酸性粒细胞增多;3、肺非固定性浸润影;4、鼻窦病变;5、入院后IgE检测及寄生虫抗体检测未见异常，排除ABPA及寄生虫感染，外院病理提示为肺嗜酸粒细胞增多，血管炎表现，综合以上几点，考虑患者EGPA诊断明确。

患者在EGPA治疗使用泼尼松及硫唑嘌呤1年余后出现血小板减少，自然妊娠后血小板计数进一步减少。

患者反复发生血小板减少的原因是什么呢?

第一种可能，患者在EGPA治疗过程中长期应用硫唑嘌呤，与药物相关;第二种可能，患者的血小板减少另有其他原因;第三种可能，患者罹患免疫性血小板减少症?与EGPA相关?

针对第一种可能，有遗传性硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)缺乏、肝肾功能异常的患者，在应用硫唑嘌呤期间易出现骨髓抑制情况，停用硫唑嘌呤后，血小板计数多可恢复至正常。本例患者在应用硫唑嘌呤前，曾行TPMT检测，其表达正常，且患者停用硫唑嘌呤药物半年余，血小板仍未见回升。本例患者的血小板减少不考虑与硫唑嘌呤药物相关。

针对第二种可能，我们采用无乙二胺四乙酸(EDTA)管抽血，排除EDTA诱导的假性血小板减少;完善了C13呼气试验、EB病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒检查，排除感染引起的血小板减少;完善甲状腺抗体、风湿免疫相关抗体等检查，排除系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、甲状腺疾病引起的血小板减少;完善肝胆脾超声，排除脾功能亢进引起的血小板减少;完善下肢血管超声检查，排除血栓性血小板减少;行骨髓检查排除血液系统恶性肿瘤引起的血小板减少;患者无恶性肿瘤的依据。本例患者目前无其他原因引起的血小板减少的依据。

针对第三种可能，患者血小板生成素(TPO)增高，多次行骨穿、骨髓活检等血液系统检查，均提示有巨核细胞成熟障碍，考虑免疫性血小板减少症。我们高度怀疑患者血小板减少与EGPA相关，患者的EGPA肺、皮肤受累，目前机体可能仍处于免疫失衡状态，引发免疫性血小板减少。请血液科、风湿科多学科会诊，考虑患者EGPA合并ITP，目前无心肌损害、无明显神经系统症状、血肌酐正常，无蛋白尿及血尿等并发症。建议短期应用地塞米松升高血小板，加用艾曲波帕口服维持，甲泼尼龙已应用数月，需逐渐减量;环孢素已出现副作用，可减量，并加用吗替麦考酚酯治疗。

治 疗：

入院后继续予甲泼尼龙 16mg qd口服抗炎;巨和粒 1.5mg皮下注射升血小板;和舒张气道、护胃及其他对症支持治疗，血小板波动于18*109/L至42*109/L。

经MDT多学科会诊后，调整治疗方案予地塞米松10mg +丙种球蛋白 5g治疗2天，复查血小板由45X109/L升至130X109/L。

最终诊断：

1、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(肺、皮肤受累，ANCA阴性，FFS评分：0分)

2、免疫性血小板减少症

3、慢性鼻-鼻窦炎

4、反流性食管炎

5、分泌性中耳炎术后

出院治疗方案：

环孢素胶囊 50mg bid;吗替麦考酚酯 0.5g bid;艾曲波帕25mg qd;甲泼尼龙 16mg qd;氟替卡松沙美特罗(50/250ug) 1吸 bid;护胃、补钙治疗。

随 访：

患者返回当地，前期症状控制尚可，但因经济原因，2月份后在当地医院随诊予更换用药：泼尼松 30mg qd;他克莫司 1mg bid;羟氯喹 0.2g bid，氟替卡松沙美特罗(50/250ug) 1吸 bid;护胃、补钙。复查血小板波动在27-31X109/L。

思 考：

免疫性血小板减少症(ITP)

是一种获得性自身免疫性疾病，其特征在于血小板破坏和血小板生成受损导致血小板计数低。分为原发性ITP及继发性ITP。原发性ITP是因血小板自身抗体生成、巨核细胞生成减少和T细胞介导的血小板破坏引起的，每种病理机制在每个患者中扮演着不同的角色。继发性ITP与其他潜在疾病有关，例如自身免疫性疾病、HIV、幽门螺杆菌或潜在的免疫失调综合症[1]。

原发性ITP占80%。其诊断是临床排除性诊断，要点如下：1、至少2次血常规检查提示血小板计数减少，血小板形态无异常;2、脾脏一般不增大;3、骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍;4、需排除其他继发性血小板减少症。

继发性ITP占20%，相关的疾病包括淋巴细胞增殖性疾病(慢性淋巴细胞性白血病，霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)，自身免疫性胶原血管疾病(系统性红斑狼疮，甲状腺疾病，抗磷脂综合征)，药物治疗，免疫缺陷和慢性感染(HIV、HCV、幽门螺杆菌等)[2-3]。

对于ITP持续3个月且依赖皮质类固醇或对皮质类固醇无反应的成年人，ASH指南小组建议促血小板生成素受体激动剂治疗(艾曲波帕)，或尝试使用利妥昔单抗或行脾切除术。

EGPA和ITP

本病例患者先诊断了EGPA[4]，在经过有效治疗后EGPA得到良好控制，但后来出现ITP。EGPA和ITP两者均为自身免疫性疾病，由机体免疫失衡所引起，两者之间是否存在关联不明确，查阅文献后发现关于二者合并存在的病例报道或者相关研究尚无。

EGPA合并血小板减少症

病例报道EGPA可合并血小板减少，但主要见于以下原因：1、血液高凝导致的消耗性血小板下降，予低分子肝素抗凝治疗后血小板计数回升;2、合并非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。它是临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的一组临床综合征。主要病因为先天性或获得性补体旁路异常，特别是补体旁路调节蛋白的异常。EGPA引发的炎症加剧补体激活以及嗜酸性粒细胞增多和内皮损伤之间的相互关系似乎是解释两个疾病之间联系的关键[5-6]。

本病例患者凝血功能正常，也未见到溶血性尿毒症综合征相关表现，因此不考虑是上述原因引起的血小板下降。

其他类型血管炎合并血小板减少症

其他类型的血管炎也可以合并血小板减少，有多种因素可引起如脾脏血小板隔离、外周血小板消耗、外周免疫介导的血小板破坏。

血小板减少血症可见于以下风湿性疾病：系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、风湿性关节炎、Felty综合征、血管炎。

总 结

EGPA合并ITP的病例报道比较罕见，本病例先后诊断EGPA和ITP，它们是单独的两个疾病还是之间存在相互影响，值得进一步随访及探讨。

这个病例也提示我们机体免疫失衡机制复杂，容易出现多种疾病合并，临床上需要综合去治疗以达到最佳疗效。

参考文献

1. 中华医学会血液学会血栓与止血学组.成人原发性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2020年版).中华血液学杂志,2020,41(8):617-623.

2. Michele P, Lambert B, Terry B, et al. Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. Blood. 2017,129(21):2829-2835.

3. James B，The changing landscape of secondary ITP: introduction.Semin Hematol. 2009,46(1):S1.

4. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识编写组.嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识(2018).中华结核和呼吸杂志,2018,41(7):514-521.

5. Wolf F, Glick K, Elias M, et al. Portal vein thrombosis and thrombocytopenia in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: a paradox? Eur J Case Rep Intern Med.2018,5(11):000971.

6. Mercedes C，Tamara F，et al. Two cases of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA): a possible relationship. CEN Case Rep.2017,6(1):91-97.