预览要点

肺细胞外基质(ECM)对于肺功能具有多项重要作用：首先，为气体交换提供了一条低阻力通道;其次，为脆弱的肺泡-毛细血管交汇处提供了抗压强度和弹性，起到了支撑作用;再者，能控制细胞表面受体与细胞因子结合;此外，还能防止水分潴留。

COPD是一种慢性炎症性呼吸道疾病，以多种疾病共同导致的进行性加重气流受限为其主要特征。在疾病的任何阶段，COPD均可发生急性加重并导致肺功能加速恶化，气道重塑是其发病的关键因素，系指ECM的明显改变影响气道壁的厚度、阻力和弹性。诸多研究表明，ECM更新的血清生物标志物与COPD患者的疾病严重程度显著相关，并可作为控制COPD气道炎症和重塑的潜在靶标。弄清COPD患者肺中ECM的完整分子组成，将有助于发现鉴定疾病进展和治疗情况的新型生物标志物。

肺部细胞外基质的组成

肺的组织结构取决于提供组织机械稳定性及弹性的肺ECM。肺ECM由软骨、临时基质、基底膜和间质基质组成。蛋白聚糖(PGs)、糖胺聚糖(GAGs)、胶原蛋白和弹性蛋白是肺ECM的主要分子，每天更新率高达10%(图1a)。在健康肺中，完整的ECM能够调节生长因子的功能以及细胞增殖、分化、附着、迁移、形状和蛋白质合成。COPD的慢性炎症与气道中CD4+和CD8+T淋巴细胞等炎症细胞的增加有关。这些细胞分泌MMP，如MMP-1和MMP-8，通过降解ECM分子并产生影响细胞功能的炎症介质导致小气道和肺实质中ECM的破坏和重塑(图1b)。

图1 COPD中的ECM改变

COPD中肺部ECM的变化及其病理意义

多项研究表明，COPD中ECM分子的更新情况与不同的临床结果密切相关。例如，血清I，III，IV和VI型胶原的降解产物以及III，V和VI型胶原的前体水平与肺功能、气流受限、过度充气、空气滞留和肺气肿有关;血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)的透明质酸水平及硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素水平与肺功能相关;III型及IV型胶原蛋白的降解产物和III型胶原蛋白的前体形式与病情加重时间有关，而透明质酸与死亡率有关。由此可见，ECM更新产物可用作COPD患者疾病严重程度的血清生物标志物(表1)。

HA=透明质酸;HS=硫酸乙酰肝素;IL=白介素;TNF=肿瘤坏死因子;BALF=支气管肺泡灌洗液。

我的观点

1. ECM与COPD和哮喘

近年来，ECM对组织和器官等整体的作用开始受到越来越多的关注。随着研究证据的积累，人们开始逐渐意识到肺部ECM对于人体正常肺功能的维持起到了至关重要的作用。无论是气体交换、框架支撑、信息传递还是水分循环，肺部这些重要的功能都离不开ECM的参与。为了深入了解这些功能背后的具体机制，相关研究对肺部ECM进行了深入的解析，发现它主要由蛋白聚糖、糖胺聚糖、胶原蛋白和弹性蛋白几种分子组成。肺部ECM分子的变化会对气道的多种属性造成影响，从而诱发或者加重一些气道疾病，其中典型的代表就是COPD和哮喘。

2. ECM稳态与COPD和哮喘

ECM稳态于适当肺功能的重要性使得ECM更新成为了对包括COPD以及哮喘在内几种肺部疾病的标志。

COPD作为一种主要由烟暴露引起的慢性炎性呼吸疾病，是由影响气道壁厚度、阻力和弹性的小气道结构性重塑引起的。对于COPD患者而言，肺部ECM的更新速率并不高，但随着时间的推移，ECM更新带来的细微变化会产生累积，最终导致总ECM组成发生较大变化。在COPD患者中，肺部ECM更新主要是通过酶促反应实现的。人体内肺部ECM经酶促反应降解，故ECM分子本身、分解的相应产物以及相关酶的含量和活性成为了预测COPD患者疾病严重程度和相关生存指标的潜力靶点。目前已有部分研究证明了这些潜力靶点的可行性，如HA对于COPD患者生存情况具有预测性，同时HA治疗相对于安慰剂也取得了更好的结果。

对于哮喘，肺部ECM稳态同样至关重要。作为一种慢性气道炎症性疾病，哮喘气道重塑是其发病过程中的重要一环。ECM稳态与气道重塑的相关性决定了肺部ECM能否成为哮喘诊疗过程中的重要靶点。目前，本课题组已有多项相关的研究成果证明肺部ECM与气道重塑过程密切相关。例如，本课题组已论证了人体成纤维细胞中的胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)能改变肺部ECM成分(例如弹性蛋白)进而促进哮喘气道重塑过程的发生1,2;同时，本课题组已有研究成果证明了卵泡抑素样蛋白1( Follistatin-like protein 1，FSTL1)能够促使哮喘患者肺部ECM成分(例如胶原蛋白)改变，从而诱发哮喘气道重塑过程3,4;除了TSLP与FSTL1两种分子外，亦成功证明了FIZZ1、IL-20、IL-33等多种分子与气道重塑过程和ECM变化的相关性5-10。以上的相关研究工作无疑为ECM成为预测哮喘患者病情的新靶点奠定了坚实的基础。总体而言，以肺部ECM成分作为生物标志物将有助于在临床实践中更精准地诊断疾病状态，且有利于病情加重的早期诊断和更个性化的干预治疗。

3.前路仍慢慢

然而，ECM成分作为生物标志物反映肺部正在进行的炎症过程及程度尚不清楚，仅有少数研究解决了肺部生物标志物的相似性和可重复性等问题。

在未来，为了进一步提高ECM的认知水平，需要进行的工作还有很多，例如：在体外水平，ECM支架能否用于生产功能性器官以及可移植性器官尚存疑问;在体内水平，不同物种以及不同生理状态下肺部ECM的完整分子结构也有待揭秘。

尽管道阻且长，然而行则将至，对肺部ECM的进一步研究有望为以COPD为代表的肺部疾病提供全新的诊断以及治疗视角，而相关的研究也必将为新时代医学大厦的建成“添砖加瓦”。

参考文献

1. Cao L, Liu F, Liu Y, et al. TSLP promotes asthmatic airway remodeling via p38-STAT3 signaling pathway in human lung fibroblast. Exp Lung Res 2018;44(6):288-301

2. Wu J, Dong F, Wang RA, et al. Central role of cellular senescence in TSLP-induced airway remodeling in asthma. PLoS One 2013;8(10):e77795

3. Liu Y, Liu T, Wu J, et al. The Correlation between FSTL1 Expression and Airway Remodeling in Asthmatics. Mediators Inflamm 2017;2017:7918472

4. Liu T, Liu Y, Miller M, et al. Autophagy plays a role in FSTL1-induced epithelial mesenchymal transition and airway remodeling in asthma. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2017;313(1):L27-L40

5. Zhao J, Jiao X, Wu J, et al. FIZZ1 Promotes Airway Remodeling in Asthma Through the PTEN Signaling Pathway.Inflammation 2015;38(4):1464-1472

6. Wang J, Li F, Yang M, et al. FIZZ1 promotes airway remodeling through the PI3K/Akt signaling pathway in asthma. Exp Ther Med 2014;7(5):1265-1270

7. Dong L, Wang SJ, Camoretti-Mercado B,et al. FIZZ1 plays a crucial role in early stage airway remodeling of OVA-induced asthma. J Asthma 2008;45(8):648-653

8. Gong W, Wang X, Zhang Y, et al. Interleukin-20 promotes airway remodeling in asthma.Inflammation 2014;37(6):2099-2105

9. Guo Z, Wu J, Zhao J, et al. IL-33 promotes airway remodeling and is a marker of asthma disease severity.J Asthma 2014;51(8):863-869

10.Zhang Y, Li S, Huang S, et al. IL33/ST2 contributes to airway remodeling via p-JNK MAPK/STAT3 signaling pathway in OVA-induced allergic airway inflammation in mice.Exp Lung Res 2019;45(3-4):65-75