研究背景

在尼达尼布在系统性硬化症的安全性和有效性(SENSCIS)试验中，尼达尼布降低了系统性硬化症相关性间质性肺病(SSc-ILD)患者的FVC下降率。在随机分组之前接受霉酚酸酯稳定治疗至少6个月的患者可以参加。该亚组分析的目的是通过基线时霉酚酸酯的使用来检查尼达尼布的疗效和安全性。

研究方法

SENSCIS试验是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中SSc-ILD患者被随机分配(1：1)每天两次接受150 mg口服尼达尼布或安慰剂治疗至少52周。在预先设定的亚组分析中，我们通过在基线使用霉酚酸酯分析了52周内FVC下降率的主要终点。在事后分析中，我们分析了第52周时的基线时使用霉酚酸酯亚组的FVC绝对下降至少3. 3%的患者比例(预测为SSc-ILD患者的FVC恶化的最小临床重要差异估计值)，并报告了亚组中的不良事件。在接受至少一种剂量研究药物的所有参与者中进行了分析。

我们使用随机系数回归模型(具有随机斜率和截距)分析了FVC的年下降率，该模型包括抗拓扑异构酶I抗体的状态，年龄，身高，性别和基线FVC作为协变量，以及时间基线，亚组治疗和亚组治疗时间相互作用的术语。SENSCIS已在ClinicalTrials.gov注册现已完成，NCT02597933，。

研究结果发现

在2015年11月30日至2017年10月31日之间，筛选了819名参与者，并招募了576名参与者，随机分配给他们并使用尼达尼布(n = 288)或安慰剂(n = 288)治疗。尼达尼布组中288人中有139人(48%)，安慰剂组中288人中有140人(49%)在基线时服用麦考酚酯。在基线时接受霉酚酸酯的患者中，使用尼达尼布调整后的FVC年均下降速度为–40·2 mL /年(SE 19·8)，使用安慰剂时为–66·5 mL /年(19·3)(差异：每年26·3 mL [95%CI –27·9至80·6]。在基线时不服用霉酚酸酯的患者中，使用尼达尼布的FVC调整后的年均下降速度为–63·9 mL /年(SE 19·3)，使用安慰剂的情况为–119·3 mL /年(19·0)(差异) ：每年55·4 mL [95%CI 2·3至108·5]。我们发现，通过使用麦考酚酯，尼达尼布与安慰剂对亚组间FVC的年下降率没有影响(交互作用的p值= 0·45)。在事后分析中，在两种均接受霉酚酸酯治疗的患者中，使用尼达尼布的FVC绝对下降至少3·3%预计值的患者的比例低于使用安慰剂的患者(138人的40例 [29%]对比140人中的56例 [40%] ]0;比值比为0·61 [0·37至1·01]和未服用麦考酚酸酯(149的59 [40%] vs 148的70 [47%];0·73 [0·46比1] ·16])。在各亚组之间，尼达尼布的不良事件特征相似。腹泻是最常见的不良事件，在基线时服用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布组的139例患者中有106例(76%)，安慰剂组中的48例(34%)有腹泻，在基线时未服用霉酚酸酯的患者中，，nintedanib组为149人中有112人(75%)，安慰剂组为148人中有43人(占29%)有腹泻。在整个试验期间，有19名患者死亡(尼达尼布组10例，安慰剂组9例)。尼达尼布组中有1例死亡被认为与研究药物有关。

研究结果解释

尼达尼布降低了基线时使用和未使用霉酚酸酯的SSc-ILD患者间质性肺疾病的进展，并且在亚组之间未发现其治疗效果存在异质性。在使用霉酚酸酯的亚组中，尼达尼布的不良事件特征相似。我们的研究结果表明，霉酚酸酯和尼达尼布的组合为SSc-ILD患者提供了安全的治疗选择。与初始治疗SSc-ILD的顺序治疗相比，需要更多的数据来证明初始联合治疗的益处。

这项研究之前的证据

我们使用搜索词“系统性硬化症”和“ 尼达尼布”在PubMed中搜索了1990年1月1日至2019年9月1日之间以英语发表的论文。除了尼达尼布在系统性硬化症中的安全性和有效性(SENSCIS)试验外，我们没有发现研究尼达尼布在系统性硬化症患者中的疗效的研究。在SENSCIS试验中，与安慰剂相比，尼达尼布将全身性硬化症相关性间质性肺病(SSc-ILD)患者的FVC年度下降率(每年mL)降低了44%。在随机分组之前，约有一半的参与者接受了霉酚酸酯的稳定治疗至少6个月。还没有确定同时使用尼达尼布和霉酚酸酯在SSc-ILD患者中的疗效和安全性。

这项研究的新颖价值

据我们所知，在本次SENSCIS试验的亚组分析中，我们分析了迄今为止在临床试验中基线服用霉酚酸酯(麦考酚酯)的最大SSc-ILD患者队列。我们在基线时使用霉酚酸酯(麦考酚酯)定义的亚组之间，尼达尼布与安慰剂对FVC的年下降率的影响没有发现异质性，这表明，无论是在基线时是否使用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布均对FVC的降低有好处。在这两个亚组中，尼达尼布对比安慰剂治疗， FVC降低了至少3·3%的预测值的患者比例有小幅降低，这被认为是SSc-ILD患者的FVC恶化的最小临床重要差异。我们发现，在基线时霉酚酸酯使用，尼达尼布的不良事件概况在亚组之间相似，并且对于大多数患者而言是可以控制的。在基线时接受霉酚酸酯治疗的尼达尼布患者对比单独使用尼达尼布的患者在52周内因不良事件而终止治疗的情况并不常见，

所有当前证据的启示

鉴于在SSc-ILD患者中经常使用麦考酚酯，这些数据提供了有关尼达尼布和霉酚酸酯在SSc-ILD患者中潜在使用的重要信息。与初始治疗SSc-ILD的顺序治疗相比，需要更多的数据来证明初始联合治疗的益处。