研究背景

        西地那非对晚期特发性肺纤维化(IPF)患者是否存在肺动脉高压预后不良的风险尚不确定。我们的目的是评估在晚期IPF并有3型肺动脉高压风险的患者中，在吡非尼酮的基础上加入西地那非相对于安慰剂的52周的疗效和安全性。

        研究方法

        我们在加拿大，欧洲(比利时，捷克共和国，德国，希腊，匈牙利，意大利，荷兰，西班牙和土耳其)，以色列和非洲(埃及和南非)的56所大学诊所，研究医院和三级医院进行了多中心，国际，双盲，随机，安慰剂对照的2b期研究。符合条件的患者(年龄40-80岁)具有晚期IPF(筛选时的一氧化碳弥散量预计值≤40%)，并处于3型肺动脉高压的风险(先前的右心导管检查的平均肺动脉压≥20 mm Hg，肺动脉楔压≤15 mm Hg，或根据2015年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会的定义，超声心动图检查中3型肺动脉高压的中度或高可能性)。使用经验证的基于语音或网络的交互式互动系统随机区组随机分组，将患者1：1随机分配给口服西地那非片(20mg，每日3次)或安慰剂，基础治疗为吡非尼酮胶囊(每日一次，每日3次，801mg)。通过先前的右心导管插入术(是或否)和FEV1与用力肺活量之比(<0·8或≥0·8)进行分层。

        复合主要终点是疾病进展，定义为52周后6分钟步行距离的相关下降，与呼吸有关的住院或全因死亡率，在意向性治疗人群中进行了评估;在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册并且不再募集，正在进行11个月的安全跟踪，NCT02951429。

        研究结果发现

        在2017年1月13日至2018年8月30日之间，对247例患者进行了筛查，其中177例被随机分配至治疗组(n = 88西地那非; n = 89安慰剂)，并评估了主要结局。西地那非(88名患者中的64 [73%])和安慰剂组(89名患者中的62 [70%])之间在52周内疾病进展患者的比例没有差异;组间差异3·06%[ 95%CI -11·30至17·97];p = 0·65)。在西地那非组中有54名(61%)患者发生了严重的治疗紧急不良事件，在安慰剂组中有55名(62%)患者出现了严重的治疗紧急事件。西地那非组中有22例(25%)患者发生了治疗性不良事件，导致死亡，安慰剂组中26例(29%)患者发生了死亡。

        研究结果解释

        在晚期IPF并有肺动脉高压风险的患者中，在吡非尼酮基础上添加西地那非，在长达52周的时间内，与吡非尼酮基础上添加安慰剂相比没有提供治疗获益。两种处理均未发现新的安全信号。尽管尚无有益的治疗效果提示西地那非不是总体人群的合适治疗方法，但仍需要进一步研究以确定IPF患者的特定亚组是否可以从西地那非中受益。

        这项研究之前的证据

        先前在间质性肺疾病患者中进行的1型肺动脉高压治疗的试验令人失望。但是，由于在肺动脉高压变得明显之前，特发性肺纤维化(IPF)中就已经存在肺血管损害，因此，对于那些已经存在肺动脉高压或可能发展为肺动脉高压的不良风险的患者，较早使用靶向肺动脉高压治疗是可能的一种更有前途的方法。此外，尽管已显示出两种抗纤维化药物可减缓IPF患者的疾病进展，但关键试验并未包括晚期IPF患者，因此尚不清楚抗纤维化药物在该人群中是否同样有效。我们在PubMed搜索从数据库创建到2020年5月20日，使用如下搜索词([“ 西地那非”]和[“ IPF”或“特发性肺纤维化”)以任何语言发布的报告，共发表了42篇文章。在排除了非英语出版物之后，剩下38篇文章。为了聚焦在随机对照试验，所有其他出版物均被排除在外，剩下七篇文章。在剩下的文章中，有五篇描述了西地那非对IPF患者的单药治疗。其他两篇文章报道了INSTAGE试验的数据，涉及西地那非联合尼达尼布治疗晚期IPF患者，但未显示出最终的获益。因此，我们的搜索没有发现任何研究西地那非与吡非尼酮联合治疗晚期IPF患者的随机对照试验。

        这项研究的新颖价值

        据我们所知，我们的研究是第一项随机对照试验，评估西地那非联合吡非尼酮在52周内在有3型肺动脉高压风险的晚期IPF患者中的疗效和安全性，此类人群此前没有前瞻性的吡非尼酮治疗数据。尽管西地那非加吡非尼酮与安慰剂加吡非尼酮在至52周的疾病进展的患者比例或任何次要终点的没有显著的组间差异，但两种治疗均未观察到新的安全性信号。该研究的证据表明吡非尼酮在晚期IPF患者中的耐受性与关键的3期ASCEND和CAPACITY试验以及开放标签扩展研究RECAP中显示的耐受性相似。

        所有当前证据的启示

        目前尚无批准的用于3型肺动脉高压的疗法，并且几乎没有证据表明晚期IPF患者使用抗纤维化药物。因此，这项研究的结果对于患有3型肺动脉高压危险的晚期IPF患者和参与其治疗的临床医生很重要。这项研究的结果表明，西地那非不应该用于这类患者。但是，需要进一步的研究来确定患者的特定亚组是否可能从西地那非治疗中受益。此外，据我们所知，本研究提供了吡非尼酮在晚期IPF患者中的首个前瞻性数据。