研究背景

        尽管吸入糖皮质激素加长效β2-激动剂(ICS / LABA)治疗，仍有30–50%中度或重度哮喘患者的控制不足。我们探索了单一装置吸入糠酸氟替卡松+乌美溴铵+维兰特罗(FF / UMEC / VI)与FF / VI(糠酸氟替卡松/维兰特罗)的安全性和有效性。

        研究方法

        在这项双盲，随机，平行分组的3A期研究(在单一吸入装置中接受三联疗法的哮喘患者 [CAPTAIN])中，参与者来自15个国家的416家医院和初级护理中心。合格的入选者包括年龄在18岁或18岁以上，尽管ICS / LABA治疗但哮喘控制不佳(哮喘控制问卷[ACQ] -6得分≥1·5)，筛查前一年因急性哮喘症状治疗的有医疗保健记录的哮喘用药改变或访视，支气管扩张剂前FEV1在正常预计值的30%至85%之间，筛选时的可逆性(定义为四次吸入沙丁胺醇或沙丁胺醇后20-60分钟，FEV1增加≥12%和≥200mL)。通过基于研究前ICS剂量分层的基于中心的随机分配，将参与者随机分配(1：1：1：1：1：1)到通过Ellipta干粉给药的每日一次FF / VI(100/25μg或200/25μg )或FF / UMEC / VI(100/31·25/25μg，100/62·5/25μg，200/31·25/25μg或200/62·5/25μg)(英国葛兰素史克公司，英国赫特福德郡)。患者，研究者和出资者对治疗分配皆处于盲态。

        在意向性治疗人群中评估的研究终点是在第24周时(主要终点)从FEV1谷值自基线水平的变化，以及年度中重度哮喘急性发作率(主要的次要终点)。其他次要终点是在给药后3小时与临床FEV1的基线相比的变化，圣乔治呼吸问卷(SGRQ)的总评分和ACQ-7的总评分，所有这些均在第24周时发生。在21-24周时的哮喘总评分的呼吸症状自基线改变也是次要终点，但此处未报告。此外对2型气道炎症反应治疗的生物标志物进行了探索性分析。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册并已完成，NCT02924688。

        研究结果发现

        在2016年12月16日至2018年8月31日之间，筛选了5185名患者并招募了2439名患者，并随机分配给FF / VI(100/25μg N = 407; 200/25μg N = 406)或FF / UMEC / VI (100/31·25/25μg N = 405; 100/62·5/25μg N= 406; 200/31·25/25μg N = 404; 200/62·5/25μg N= 408)，其中三位患者被随机分配为错误且未包括在分析中。在意向性治疗人群中，有922名患者(38%)为男性，平均年龄为53·2岁(SD 13·1)，体重指数为29·4(6·6)。

        在所有治疗组中，基线人群基本相似。与FF / VI 100/25μg相比，FF / UMEC / VI 100/62·5/25μg相对于基线的FEV1变化的最小二乘平均改善为110 mL(95%CI 66–153;p<0·0001)< span="">，FF / UMEC / VI 200/62·5/25μg相对于FF / VI 200/25μg为92 mL(49–135;p<0·0001)。在FF / VI中添加UMEC 31·25μg产生了类似的改善(FF / UMEC / VI 100/31·25/25μg 对比FF / VI 100/25μg：96 mL [52-139;p<0·0001];以及 FF / UMEC / VI 200/31·25/25μg对比 FF / VI 200/25μg：82 mL [39–125;p = 0·0002])。给药后3小时对临床FEV1的分析支持了这些结果。FF / UMEC 62·5μg/ VI与FF / VI相比，中度和/或重度发作率无明显降低(合并分析)，含FF 200μg的治疗组比含FF 100μg的治疗组的中度和/或重度发作率降低。

        所有合并的治疗组均显示，与基线相比，第24周的SGRQ总得分平均改善(降低)，超过了临床最小重要差异的4分。但是，治疗组之间没有差异。对于哮喘控制问卷7评分从基线到第24周的平均变化，在所有合并的治疗组中观察到的改善(降低)均超过了临床上最小重要差异0·5分。与FF / VI相比，在FF / VI中添加UMEC导致与剂量相关的细微改善(合并分析：FF / UMEC 31·25μg/ VI与FF / VI，-0·06(95%CI -0·12至FF / VI) 0·01;p = 0·094)FF / UMEC 62·5μg/ VI与FF / VI，−0·09(−0·16至−0·02，p = 0·0084)。与添加UMEC相比，基线血嗜酸性粒细胞计数和呼出气一氧化氮较高的患者，高剂量FF对临床FEV1谷值以及年度中度和/或重度发作率的影响增加。

        各治疗组的不良事件发生率相似(至少1个事件的范围从210 [52%]至258 [63%])，最常见的不良事件是鼻咽炎(51 [13%] – 63 [15%])，头痛(19 [5%] – 36 [ 9%])和上呼吸道感染(13 [3%]-24 [6%])，所有组中严重不良事件的发生率均相似(范围18 [4%]-25 [6%])。发生了3例死亡，其中1例与研究药物有关(FF / UMEC / VI 100/31·25/25μg组患者的肺栓塞)。

        研究结果解释

        在ICS / LABA无法控制的中度或重度哮喘患者中，添加UMEC可改善肺功能，但不会导致中度和/或重度急性发作的明显减少。对于此类患者，单一吸入装置的FF / UMEC / VI是一种有效的治疗选择，具有有利的风险-获益特征。较高剂量的FF主要降低发作率，尤其是在2型气道炎症生物标志物升高的患者中。基于这些探索性发现并进一步指导临床实践，需要对2型炎症生物标记物对哮喘治疗结果的区分作用进行进一步的验证性研究。

        这项研究之前的证据

        尽管坚持吸入糖皮质激素加长效β2-激动剂(ICS / LABA)治疗，但30–50%的哮喘患者仍然有症状且控制不佳，这表明哮喘管理方面的需求明显未得到满足。通过多种吸入器联合应用三联疗法-吸入皮质类固醇和长效毒蕈碱拮抗剂加长效β2-激动剂(ICS / LAMA / LABA)的组合可改善肺功能，并降低哮喘患者的病情发作率。两项通过单次吸入器每天两次向哮喘患者给予ICS / LAMA / LABA的试验对肺功能和发作率产生了积极影响。这些研究均招募了ICS / LABA治疗且未控制哮喘，且在前一年有重度发作病史的哮喘患者，因此排除了主要临床问题是症状控制不良的患者。单一吸入装置的三联疗法(糠酸氟替卡松+乌美溴铵+维兰特罗[FF / UMEC / VI])被广泛批准为每日一次的慢性阻塞性肺疾病治疗;但是，尚无研究调查其在哮喘中的用途。哮喘研究还需要更好地表征可能对此类治疗有反应的患者，以根据潜在问题精确选择治疗方案。

        这项研究的新颖价值

        相对于其他研究哮喘的三联疗法的研究，我们的纳入标准被有意扩大了，以捕获现实世界中在临床实践中发现的不受控制的哮喘的异质性，而无需病情发作史。由于我们都包括了两种批准的FF / VI剂量，因此可以直接比较ICS / LABA治疗未控制的患者的主要治疗选择(即，添加LAMA或增加ICS剂量，或两者)。在两个剂量的FF/VI基础上添加UMEC可改善肺功能和症状控制。我们的研究还显示了通过增加FF / VI或FF / UMEC / VI中的FF剂量可改善FEV1和减轻病情发作的剂量反应。在基线血液嗜酸性粒细胞增多和呼出一氧化氮分数(FENO)升高的患者中，观察到通过增加FF剂量可改善效果，而添加UMEC并非如此。

        所有当前证据的启示

        这项研究的结果表明，每天一次通过单一吸入装置在FF / VI双重疗法中添加第二种长效支气管扩张剂UMEC，改善ICS / LABA控制不佳的哮喘患者的肺功能。此外，据我们所知，这是第一个单吸入三联疗法哮喘研究，通过潜在的2型炎症标志物报告治疗结果。加入UMEC似乎可以独立于血液嗜酸性粒细胞和FENO改善FEV1。相比之下，FF剂量的增加后，随着血液嗜酸性粒细胞计数和FENO的增加，肺功能得到更大的改善，哮喘发作降低。这项研究的发现可能会帮助临床医生根据要解决的患者临床问题以及潜在的气道炎症的类型和严重程度选择最合适的吸入疗法。需要进一步的研究来证实2型炎症生物标记物对哮喘治疗结果(包括其他亚组)的这种区别作用。