研究背景

        哮喘治疗指南建议增加皮质类固醇激素剂量以控制症状并减轻病情加重。该方法可能存在缺陷，因为在没有糖皮质激素反应性2型(T2)驱动的嗜酸性粒细胞炎症的情况下亦有可能会出现有症状的哮喘，并且不适当的大剂量糖皮质激素治疗可能几乎没有治疗益处，且副作用增加。我们将T2生物标志物(呼出气一氧化氮[FENO]，血液嗜酸性粒细胞和血清骨膜素)的综合评分与基于症状风险的标准算法(对照)的生物标志物策略进行了比较。

        研究方法

        我们在英格兰，苏格兰和北爱尔兰的12个专科严重哮喘中心对患有重度哮喘(全球哮喘倡议的第4和第5步治疗)且FENO低于45 ppb的成年人(18-80岁)进行了单盲，平行组随机对照试验。通过在线电子病例报告表格将患者随机分为生物标志物策略组或对照组(4：1)，每组十个，通过哮喘控制和上一年使用全身性类固醇抢救进行分层。在整个研究中，患者都被掩盖到研究组分配中。患者每8周就诊一次，并根据特定治疗组的自动算法进行治疗调整：生物标志物策略组的患者接受默认的建议以维持治疗，对照组的患者根据试验指示的步骤进行治疗调整。

        主要研究终点是在意向治疗(ITT)人群中第48周皮质类固醇激素剂量减少的患者比例。次要终点是研究结束时吸入皮质类固醇(ICS)的剂量;研究期间ICS的累积剂量;研究结束时维持口服糖皮质激素(OCS)的患者比例;研究方案定义的每位患者年度重度发作率;至首次重度发作的时间;哮喘住院次数;从基线到第48周肺功能，哮喘控制问卷(ACQ)-7得分，哮喘生活质量问卷得分和T2生物标志物的变化;以及患者是否拒绝进展为OCS。我们研究的第二个目的是确定当将糖皮质激素治疗降低至最低ICS剂量时，T2生物标志物仍然较低的重度哮喘患者的比例。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册并完成(NCT02717689)

        研究结果发现

        从2016年1月8日至2018年7月12日招募患者。在评估的549名患者中，ITT人群中包括301名患者，并随机分配到生物标志物策略组(n = 240)或对照组(n = 61)。在第48周时，生物标志物策略组的患者中28.4%的患者使用了较低的皮质类固醇激素剂量，而对照组的患者中只有18.5%的患者接受了较低剂量糖皮质激素治疗(校正后的优势比[aOR] 1·71 [95%CI 0·80– 3·63];p = 0·17)。在研究方案(PP)人群中(n = 121)，与对照组相比，生物标志物策略组在第48周时使用较低的皮质类固醇剂量的患者(占患者的30·7%)比例显著增加(5 ·0%的患者;aOR 11·48 [95%CI 1·35-97·83];p = 0·026)。患者选择不遵循治疗建议是导致PP分析失败的主要原因。两个研究组之间在次要终点上没有差异，生物标志物策略组中减少皮质类固醇剂量的患者在哮喘控制方面也没有损失。

        研究结果解释

        与对照相比，基于生物标志物的皮质类固醇激素调整不会导致更大比例的患者减少皮质类固醇激素剂量。了解患者在两种治疗策略中均未遵循治疗建议的原因是未来研究的重要领域。T2生物标志物水平低的重度哮喘的患病率低。

        这项研究之前的证据

        哮喘的治疗指南建议逐步增加皮质类固醇激素治疗，以控制症状并减轻病情加重。有证据表明，在没有2型(T2)驱动的嗜酸性粒细胞炎症的情况下，糖皮质激素的治疗作用极小，在许多有症状的哮喘患者中，使用糖皮质激素治疗时，这种炎症并不存在。基于生物标志物的通过痰中嗜酸性粒细胞增多对皮质类固醇激素治疗进行调整，可减轻病情加重并允许安全滴定皮质类固醇激素治疗，但在现实环境中很难实现。据我们所知，以前没有研究考虑过以生物标志物为基础的策略，其主要目的是减少重度哮喘患者的高剂量糖皮质激素治疗。指南主张以加重风险和症状控制相结合的方式降低皮质类固醇的剂量，但尚缺乏支持在重度哮喘中使用该策略的证据。

        这项研究的新颖价值

        我们发现，分配给T2生物标志物策略的患者与分配给标准护理的患者相比，在第48周降低皮质类固醇剂量的患者比例没有显著差异。很大一部分患者选择不遵循研究治疗建议，但在那些遵循该建议的患者中，基于生物标记物的策略组的患者看到了明显的益处。重要的是，尽管使用了较低的皮质类固醇剂量，但根据生物标志物导向疗法减少治疗的患者并未显示出临床恶化的迹象。

        所有当前证据的启示

        促使患者选择不遵循减少皮质类固醇治疗的建议的因素是未来研究的重要领域。我们建议在进展为大剂量皮质类固醇治疗之前，应评估治疗反应的预测性生物标志物以指导治疗决策，因为一旦患者开始接受大剂量皮质类固醇治疗，就很难在典型症状患者中实现生物标志物驱动的皮质类固醇减少。