研究背景

在哮喘患者的2期临床试验中，Fevipiprant(前列腺素D2受体2的口服拮抗剂)减少了痰液嗜酸性粒细胞并改善了肺功能。我们的目的是研究Fevipiprant是否可以减轻重症哮喘患者的哮喘发作。

研究方法

LUSTER-1和LUSTER-2是两个3期随机，双盲，安慰剂对照，平行组，重复52周的研究;LUSTER-1在25个国家/地区的174个临床研究点进行，LUSTER 2在19个国家/地区的169个临床研究点进行。在患有重症哮喘的青少年和成人中，Fevipiprant或安慰剂添加到了GINA第四和第五步治疗方案中。使用互动反应技术将年龄在12岁或12岁以上的接受双重或三药联合疗法但哮喘仍未控制的患者按1：1比例随机分配至三个治疗组之一(每日一次的fevipiprant 150 mg，fevipiprant 450 mg或安慰剂)每个随机分层内的比率为1：1：外周血嗜酸性粒细胞计数(每μL<250个细胞或每μL≥250个细胞)，患者年龄(<18岁或≥18岁)以及是否使用口服皮质类固醇作为他们的哮喘治疗标准护理的一部分。

主要疗效终点是在嗜酸性粒细胞计数高(≥250细胞/μL)以及全体研究患者中，与安慰剂相比，每天服用150 mg或450 mg Fevipiprant的患者的整个52周的年度中度至重度哮喘急性发作率。所有接受随机分组并接受至少一剂研究药物的患者均包括在疗效和安全性分析中。这些试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT02555683(LUSTER-1)和NCT02563067(LUSTER-2)已经完成并不再招募。

研究结果发现

在2015年12月11日至2018年10月25日之间，LUSTER-1研究的894例患者随机分配为fevipiprant 150 mg(n = 301)，fevipiprant 450 mg(n = 295)或安慰剂(n = 298)。在2015年12月3日至2018年7月10日之间，LUSTER-2研究的877例患者随机分配为fevipiprant 150 mg(n = 296)，fevipiprant 450 mg(n = 294)或安慰剂(n = 287)。在高嗜酸性粒细胞人群中，LUSTER-1 研究的治疗组与安慰剂相比的年度中重度哮喘发作率的比例为：150 mg Fevipiprant1·04(95%CI 0·77-1·41)和450mgFevipiprant 0·83(0·61-1.14)，在LUSTER-2中，治疗组相较于安慰剂的年度中重度哮喘发作率的比例为：150mg Fevipiprant为0·69(0·50–0·96)和450mg Fevipiprant为0·72(0·52-1·01) 。

在总体人群中，LUSTER-1中治疗组对比安慰剂的年度中重度发作率比值为150 mg Fevipiprant的0·96 (95% CI 0·75–1·22)和450mg Fevipiprant的 0·78(0·61–1.01);对于LUSTER-2研究来说是150 mg Fevipiprant 的0·82(0·62-1·07)，以及450 mg Fevipiprant 的0·76(0·58-1·00)。在两项研究的总合并人群中，Fevipiprant 150 mg组53例(9%)患者，Fevipiprant 450 mg组50例(9%)和安慰剂组50例(9%)发生严重不良事件。450mg的Fevipiprant组中有2名(<1%)患者发生了导致死亡的不良事件，而安慰剂组中有3名(<1%)患者发生了死亡。

研究结果解释

尽管两项试验均未显示在校正多项测试后哮喘发作有统计学上的显著降低，但两项研究均在450 mg的Fevipiprant剂量组观察到哮喘发作率持续且适度降低。

这项研究之前的证据

几种前列腺素D2受体2(DP2受体)拮抗剂已经开发并在哮喘和其他炎症性疾病的临床试验中进行了研究，到目前为止，还没有一个完成3期试验。由于缺乏疗效或安全性不佳，多种DP2受体拮抗剂在临床1-2期后不再开发。Fevipiprant是DP2受体的口服，非甾体，高选择性，可逆的拮抗剂，在3项2期试验中显示出希望。在一项2期概念验证试验中，与安慰剂相比，每天一次接受500 mg Fevipiprant治疗的亚组患者(FEV1 <基线预测值的70%)显示出给药前fev1< span="">谷值和哮喘控制问卷得分(ACQ)显著改善。一项剂量探索的2期研究显示，与安慰剂相比，使用Fevipiprant的FEV1有显著差异。每天服用150 mg的Fevipiprant组展现了最大差异。在第三项2期试验中，每天两次接受225 mg Fevipiprant治疗的患者，与安慰剂相比，痰液嗜酸性粒细胞减少3到5倍，这与白介素5靶向生物疗法的减少幅度相似。痰嗜酸性粒细胞增多可预示哮喘患者病情加重且控制不良。据我们所知，Fevipiprant是完成3期临床开发的首个DP2受体拮抗剂。

这项研究的新颖价值

本次报道的LUSTER-1和LUSTER-2试验是研究Fevipiprant对重症哮喘患者(包括高血嗜酸性粒细胞患者)发作的影响的核心关键研究，在这些患者中，DP2受体抑制的药物作用原理的合理性是最强的。LUSTER-1和LUSTER-2测试了前提，即在2期试验中观察到的痰嗜酸性粒细胞减少将转化为患者哮喘发作的减少。但是，尽管在两个试验中均发现哮喘发作率降低，但与安慰剂相比无统计学意义。支气管扩张剂使用前后的FEV1均有适度改善。Fevipiprant的耐受性良好，无安全问题。

所有当前证据的启示

LUSTER-1和LUSTER-2试验的研究结果表明，用Fevipiprant抑制DP2受体可能与哮喘发作降低和肺功能改善有关。具有比Fevipiprant更高的效力或更长的受体停留时间的DP2受体拮抗剂可能会产生更大的临床疗效。