近日，国家呼吸医学中心-广州医科大学附属第一医院周承志教授团队的最新成果“Clinical types of checkpoint inhibitor-related pneumonitis in lung cancer patients: a multicenter experience”在Translational Lung Cancer Research(《肺癌转化研究》)杂志正式发表。文章主要基于广州医科大学附属第一医院、中山大学肿瘤防治中心、深圳市人民医院等多个中心的真实世界数据，首次在国际上提出免疫检查点抑制剂相关肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis, CIP)的临床分型。

        背 景

        免疫检查点抑制剂相关肺炎(CIP)是程序性死亡-1 /程序性死亡配体1(PD-1 / PD-L1)抑制剂最常见的致命性免疫相关不良反应(irAEs)。在各大指南中，CIP通常根据症状和/或影像学表现进行分级，并且根据分级进行处理[1-3]。但在临床实践中，我们发现相同等级的CIP患者中，即使是同样的处理，却结果迥异：有的快速改善，也有的继续恶化;同时CIP的改善时间也存在很大差异。

        既往的研究表明发生irAEs的生存期比没有发生irAEs长，但是在亚组分析中，CIP与免疫治疗的疗效并没有显着相关性[4]。而一项研究表明1-2级CIP与ICIs疗效提高有关，但严重CIP与疗效则无相关性[5]。一项荟萃分析显示在生存期分析中，CIP有显著异质性(I2 = 70.0%，p <0.001)[6]。

        CIP异质性可能与肺部的结构有关。肺与外界相通，并有两组供血系统，与全身各器官的血液和淋巴循相通，因此肺容易受到微生物等因素的侵袭。有研究表示在接受ICIs治疗的患者，感染主要发生在肺部[7]。一项荟萃分析显示，接受ICIs治疗的肺癌患者有感染性肺炎的风险[8]。

        CIP的异质性可能与其发生机制有关。CIP的机制尚不清楚，目前有两种假设：抗肿瘤反应依赖性机制和抗肿瘤反应非依赖性机制[9]。CIP的发生可能是由肿瘤细胞和炎性器官共有的抗原触发的[10]。此外，由抗肿瘤反应产生的自身反应性T细胞、自身抗体和细胞因子也作用于炎性器官[11]。另一方面，微生物(病毒、细菌等)可能导致原始的特定抗原暴露从而导致CIP[12]。我们先前的研究表明巨细胞病毒的激活与CIP相关[13]。但是，现行指南主要侧重合并微生物的诊疗，没有指出二者的相关性。

        为了使CIP的治疗策略更加个体化和有效，我们假设CIP的多样性可以根据临床因素分为不同的类型。因此，我们分析了不同类型的CIP的临床特征、治疗方式和结局，为临床诊疗提供一定帮助，从而提高治疗效果。

        方 法

        主要纳入对象为2018年2月至2020年8月期间在广州医科大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院和深圳人民医院住院患者及广州医科大学附属第一医院门、急诊收治的外院转入，发生CIP的患者。

        研究结果

        1. CIP临床分型的定义：根据临床因素将55例患者分为单纯型(pure type, PT)、诱导型(induced type, IT)和混合型(mixed type, MT)(图1)。单纯型定义为特发性，伴或者不伴自身免疫性疾病。诱导型定义为具有明确的病因，如放疗诱发、巨细胞病毒或EBV再激活，并产生特异性抗原，导致特异性免疫细胞活化，进而导致CIP，而且没有证据表明病毒或放疗造成器官损害。混合型被定义为CIP合并感染性肺炎(病毒、真菌、细菌等其他生物体)、或肿瘤进展(包括假进展或超进展)或放射性肺炎。

        图1基于临床因素分组的临床分型。

        2. CIP的临床及影像学特征：在55例入组患者中，21例为单纯型，14例为诱导型，20例为混合型。在混合型中，发热的发生率、降钙素原和白细胞计数都明显高于其余两组。诱导型的重度肺炎(3-5级)的发生率明显高于单纯型和混合型组(71.4%比14.3%比50.0%，p = 0.002)。

        CIP的胸部CT表现以磨玻璃病变为主(43.6%)，其次为间质性肺炎(25.5%)、隐源性机化性肺炎(18.2%)和未另作说明的肺炎(12.7%)。在亚组分析中，磨玻璃是诱导型最常见的影像学表现(78.6%)，而其他两组的影像学表现各异(图3)。诱导型的急性间质性肺炎(AIP)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生率也高于单纯型和混合型。AIP-ARDS与重症CIP相关(列联系数=0.707，p<0.001)。

        图3 单纯型、诱导型和混合型影像特征的雷达图。

        3. CIP的治疗：37名(67.3%)接受了糖皮质激素治疗，其中单纯型9名，诱导型12名，混合型16名(42.9%比85.7%比80.0%，p=0.014)。诱导型和混合型的抗生素使用率显著高于单纯型(71.4%比80.0%比23.8%，p=0.001)(图4)。诱导型中85.7%患者接受抗病毒治疗，而单纯型只有9.5%(n=2)，混合型25.0%(n=5)(p<0.001)。

        图4单纯型、诱导型和混合型处理措施和预后的桑基图。

        4. 预后：单纯型的肺炎改善率高于诱导型和混合型患者(90.0%比78.6%比66.7%，p=0.223)。单纯型、诱导型和混合型的中位改善时间分别为0.9、0.5和0.3个月(p=0.028)。对CIP改善率的相关因素的Logistic回归分析表明，只有3-5级CIP与较低的改善率显著且独立相关(优势比为0.17，95%可信区间为0.03~0.92，p=0.039)。单纯型的客观有效率显著高于诱导型和混合型(78%比31%比44%)。

        5. 免疫治疗再挑战：在CIP恢复或者明显改善后，21名患者继续进行免疫治疗，包括13名单纯型，4名诱发型，4名混合型。在这21名患者中，2名(9.5%)患者再次出现CIP，且均为混合型组。

        结 论

        CIP的临床分型可能有利于制定进一步的治疗策略：对于单纯型患者，建议糖皮质激素分级处理原则;对于诱导型患者，除了糖皮质激素和支持治疗以外，还需考虑抗病毒治疗(若为病毒诱发的CIP)或抗纤维化治疗(若为放疗诱发的CIP);对于混合型患者，可以考虑抗生素治疗(合并感染者)、抗肿瘤治疗(合并肿瘤进展者)和抗纤维化治疗(合并反射性肺炎患者)(图7)。CIP的临床分型可能预测肿瘤对ICIs的反应。

        图7 单纯型、诱导型和混合型的病因、分级、影像学特征及处理策略。

        研究亮点

        1. 该研究根据临床因素，首次提出CIP的临床分型。

        2. 单纯型仅需激素和/或个体化免疫抑制剂治疗;诱导型需在激素和/或个体化免疫抑制剂治疗基础上考虑联合针对病因的治疗，如停止放疗或联合抗病毒治疗等;混合型必须考虑联合相应抗微生物治疗、和/或抗肿瘤治疗。

        3.单纯型疗效好，再挑战成功率高;诱导型容易在短期内发展危重症，早期积极治疗疗效好，去除病因后再挑战成功率高，诊疗不及时预后亦差;混合型根据其具体混合因素疗效差异较大，总体再挑战成功率低。

        通讯作者周承志感言：

        “得益于钟南山院士、何建行院长、李时悦副院长领导的国家呼吸医学中心、广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院强大的重症处理经验和融洽的团队合作精神，我们才敢、甚至乐于接收这个号称PD1单抗免疫治疗第一位致死原因——重症CIP患者”，也正是由于这种态度，我们能在短期内接收了珠三角地区不少肿瘤医院或肿瘤专科转诊过来的重症患者，从而为我们的研究所需患者数量创造了必要条件在此，再次对相关同行表达衷心的感谢!同时也感谢团队林心情、谢晓鸿等医生在抢救重症患者时的夜以继日、不辞辛苦;及研究生邓海怡同学在收集数据时的辛勤付出。当然，最重要的是我们把病人抢救过来了，这才是做医生最开心的事情。虽然本文所涉及的病例有限，远非完美，但希望通过文章的发表能给予同行们在临床诊疗过程中一定的参考和借鉴!”